Hedgehog-inhibiittorin, LDE225, yhdistelmä etoposidin ja sisplatiinin kanssa laajavaiheisen pienisoluisen keuhkosyövän (ES-SCLC) ensilinjan hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden, jotka voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen, on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

• SCLC vahvistettiin patologisesti MSKCC:ssä.
• Hoitamaton ES-SCLC, määritellään potilaiksi, joilla on rintakehän ulkopuolinen metastaattinen sairaus, pahanlaatuinen keuhkopussin effuusio, molemminpuolinen tai kontralateraalinen supraklavikulaarinen lymfadenopatia tai kontralateraalinen hilar-adenopatia.
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​≥ 70.
• Vähintään yhden mitattavissa olevan sairauskohdan läsnäolo sellaisena kuin se on määritelty vasteen arviointikriteereissä kiinteissä kasvaimissa 1.1 (RECIST 1.1).
• Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta, kuten alla on määritelty:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN tai ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja on
• Plasman kreatiinifosfokinaasi (CK) < 1,5 x ULN
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min potilailla, joiden kreatiniiniarvot ylittävät laitoksen normaalin.
• Potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia. Potilaiden, jotka ovat saaneet sädehoitoa keskushermoston etäpesäkkeidensä vuoksi, on kuluttava vähintään 14 päivää ennen rekisteröintiä, ja potilaiden on oltava toipuneet kaikista sädehoitoon liittyvistä haittatapahtumista, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 1 neuropatiaa.

Poissulkemiskriteerit:

Tähän tutkimukseen kelpaavat potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä tutkimuslääkityksen aloittamisesta.
• Potilaat, jotka eivät pysty ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu systeemisellä LDE225:llä tai muilla Hh-reitin estäjillä.
• Potilaat, jotka ovat osallistuneet kokeelliseen lääketutkimukseen 4 viikon sisällä LDE225-hoidon aloittamisesta.

Potilaat, jotka saavat muuta antineoplastista hoitoa (esim. kemoterapiaa, kohdennettua hoitoa tai sädehoitoa) samanaikaisesti tai 2 viikon sisällä hoidon aloittamisesta.

• Potilaat, joilla on neuromuskulaarisia häiriöitä (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi ja spinaalinen lihasatrofia).
• Potilaat, jotka saavat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, jotka ovat vasta-aiheisia tässä tutkimuksessa ja joita ei voida keskeyttää luetelluissa aikarajoissa.
• Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman, joka voi johtaa merkittävään plasman CK-tason nousuun.
• Potilaat, jotka saavat hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia, tai CYP2B6:n tai CYP2C9:n kautta metaboloituvilla lääkkeillä, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joita ei voida keskeyttää ennen LDE225-hoidon aloittamista. Lääkkeet, jotka ovat vahvoja CYP3A4/5:n estäjiä, tulee lopettaa vähintään 7 päivää ja voimakkaat CYP3A/5-induktorit tulee lopettaa vähintään 14 päivää ennen LDE225-hoidon aloittamista. Joidenkin näistä lääkkeistä tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä.)
• Potilaat, jotka saavat hoitoa statiineilla, joiden tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä ja joita ei voida keskeyttää vähintään 2 päivää ennen LDE225-hoidon aloittamista.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista: sydämen vajaatoiminta, angina pectoris 3 kuukauden sisällä, akuutti sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä, QTcF > 450 ms miehillä ja > 470 ms naisilla seulonta-EKG:ssä, anamneesissa kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia, suvussa esiintynyt pitkittyneen QT-ajan oireyhtymä tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus (esim. kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hallitsematonta verenpainetautia, labiilia verenpainetautia tai aiempia verenpainelääkityksen huonoja noudattamista).

• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml).
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 4 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

Täydellinen pidättyvyys tai

• Miesten tai naisten sterilointi tai

• Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö
  • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen

  • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappava vaahto/geeli/kalvo/voide/emättimen peräpuikko

    • Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
    • Seksuaalisesti aktiivisten miesten on käytettävä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.