Kombination av Hedgehog-hämmaren, LDE225, med etoposid och cisplatin i första linjens behandling av patienter med omfattande småcellig lungcancer (ES-SCLC)

Inklusionskriterier:

Patienter som är kvalificerade för inkludering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:

• SCLC patologiskt bekräftad vid MSKCC.
• Obehandlad ES-SCLC, definierad som de patienter med extratorakal metastaserande sjukdom, malign pleurautgjutning, bilateral eller kontralateral supraklavikulär lymfadenopati eller kontralateral hilar adenopati.
• Ålder 18 år eller äldre.
• Karnofsky Performance Status ≥ 70.
• Förekomst av minst ett mätbart sjukdomsställe enligt definitionen av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer 1.1 (RECIST 1.1).
• Tillräcklig benmärgs-, lever- och njurfunktion, enligt nedan:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Trombocyter ≥ 100 x 109/L
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• ASAT och ALAT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN om levermetastaser är närvarande
• Plasmakreatinfosfokinas (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Patienter med asymtomatiska CNS-metastaser kommer att vara berättigade. För patienter som har genomgått strålbehandling för sina CNS-metastaser måste det gå minst 14 dagar före studieregistrering och patienterna måste ha återhämtat sig från eventuella biverkningar relaterade till strålbehandling med undantag för alopeci och grad 1 neuropati.

Exklusions kriterier:

Patienter som är kvalificerade för denna studie får inte uppfylla något av följande kriterier:

• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor efter påbörjad studiemedicinering.
• Patienter som inte kan ta orala läkemedel.
• Patienter som tidigare har behandlats med systemisk LDE225 eller med andra Hh-väghämmare.
• Patienter som har deltagit i en experimentell läkemedelsstudie inom 4 veckor efter påbörjad behandling med LDE225.

Patienter som får annan antineoplastisk behandling (t. kemoterapi, riktad terapi eller strålbehandling) samtidigt eller inom 2 veckor efter påbörjad behandling.

• Patienter som har neuromuskulära störningar (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi).
• Patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som är kontraindicerade i denna studie och som inte kan avbrytas inom de angivna tidsramarna.
• Patienter som planerar att börja på ett nytt ansträngande träningsprogram som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer.
• Patienter som får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 eller med läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 eller CYP2C9 som har ett smalt terapeutiskt index som inte kan avbrytas innan behandling med LDE225 påbörjas. Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare bör avbrytas i minst 7 dagar och starka CYP3A/5-inducerare bör avbrytas i minst 14 dagar innan behandling med LDE225 påbörjas. Vissa av dessa läkemedel är kända för att orsaka rabdomyolys.)
• Patienter som får behandling med statiner som är kända för att orsaka rabdomyolys och som inte kan avbrytas minst 2 dagar innan behandling med LDE225 påbörjas.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive någon av följande: kongestiv hjärtsvikt, angina pectoris inom 3 månader, akut hjärtinfarkt inom 3 månader, QTcF > 450 ms för män och > 470 ms för kvinnor på screening-EKG, anamnes på kliniskt signifikanta EKG-avvikelser, familjehistoria med förlängt QT-intervallsyndrom eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller tidigare dålig följsamhet med en antihypertensiv regim).

• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till avslutad graviditet, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och 4 månader efter den senaste studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar följande:

Total abstinens eller

• Manlig eller kvinnlig sterilisering eller

• Kombination av två av följande (a+b eller a+c, eller b+c):

  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder
  • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)

  • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium

    • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studien påbörjades. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
    • Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 6 månader efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.