Kombinace Hedgehog inhibitoru, LDE225, s etoposidem a cisplatinou v první linii léčby pacientů s rozsáhlým stadiem malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC)

Kritéria pro zařazení:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

• SCLC patologicky potvrzeno na MSKCC.
• Neléčený ES-SCLC, definovaný jako pacienti s extrathorakálním metastatickým onemocněním, maligním pleurálním výpotkem, bilaterální nebo kontralaterální supraklavikulární lymfadenopatií nebo kontralaterální hilární adenopatií.
• Věk 18 let nebo starší.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70.
• Přítomnost alespoň jednoho měřitelného místa onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů 1.1 (RECIST 1.1).
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin, jak je uvedeno níže:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• AST a ALT ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Plazmatická kreatinfosfokináza (CK) < 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Vhodné budou pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS. U pacientů, kteří podstoupili radiační terapii pro své metastázy do CNS, musí před registrací do studie uplynout minimálně 14 dní a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli nežádoucích příhod souvisejících s radioterapií s výjimkou alopecie a neuropatie 1. stupně.

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení studijní medikace.
• Pacienti, kteří nejsou schopni užívat léky perorálně.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni systémovým LDE225 nebo jinými inhibitory Hh dráhy.
• Pacienti, kteří se zúčastnili experimentální lékové studie do 4 týdnů od zahájení léčby LDE225.

Pacienti, kteří dostávají jinou antineoplastickou léčbu (např. chemoterapie, cílená terapie nebo radioterapie) současně nebo do 2 týdnů od zahájení léčby.

• Pacienti s neuromuskulárními poruchami (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie).
• Pacienti, kteří jsou současně léčeni léky, které jsou v této studii kontraindikovány a které nelze přerušit v uvedených časových rámcích.
• Pacienti, kteří plánují zahájit nový režim namáhavého cvičení, který může vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě.
• Pacienti, kteří dostávají léčbu léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5, nebo léky metabolizovanými CYP2B6 nebo CYP2C9, které mají úzký terapeutický index, který nelze před zahájením léčby LDE225 vysadit. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A/5 by měly být vysazeny alespoň 14 dní před zahájením léčby LDE225 U některých z těchto léků je známo, že způsobují rhabdomyolýzu.)
• Pacienti, kteří dostávají léčbu statiny, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu a které nelze přerušit alespoň 2 dny před zahájením léčby LDE225.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

zhoršená srdeční funkce nebo klinicky významné onemocnění srdce, včetně některého z následujících: městnavé srdeční selhání, angina pectoris do 3 měsíců, akutní infarkt myokardu do 3 měsíců, QTcF > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy na screeningovém EKG, anamnéza klinicky významných abnormalit EKG, rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná compliance s antihypertenzním režimem v anamnéze).

• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem (> 5 mIU/ml).
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a 4 měsíce po poslední studijní léčbě. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

Totální abstinence popř

• Mužská nebo ženská sterilizace popř

• Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

  • Použití perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce
  • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)

  • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

    • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo měli chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studie. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
    • Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku během užívání léku a 6 měsíců po ukončení léčby používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.