Combinación del inhibidor Hedgehog, LDE225, con etopósido y cisplatino en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso (ES-SCLC)

Criterios de inclusión:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

• SCLC patológicamente confirmado en MSKCC.
• ES-SCLC no tratado, definido como aquellos pacientes con enfermedad metastásica extratorácica, derrame pleural maligno, linfadenopatía supraclavicular bilateral o contralateral, o adenopatía hiliar contralateral.
• 18 años de edad o más.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70.
• Presencia de al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos 1.1 (RECIST 1.1).
• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, como se especifica a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (LSN)
• AST y ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Creatina fosfocinasa (CK) plasmática < 1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC serán elegibles. Para los pacientes que se han sometido a radioterapia para sus metástasis del SNC, debe transcurrir un mínimo de 14 días antes del registro en el estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier evento adverso relacionado con la radioterapia, con la excepción de la alopecia y la neuropatía de grado 1.

Criterio de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Pacientes que no pueden tomar medicamentos orales.
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con LDE225 sistémico o con otros inhibidores de la vía Hh.
• Pacientes que hayan participado en un estudio experimental de medicamentos dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento con LDE225.

Pacientes que están recibiendo otra terapia antineoplásica (p. quimioterapia, terapia dirigida o radioterapia) al mismo tiempo o dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento.

• Los pacientes que tienen trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal).
• Pacientes que están en tratamiento concomitante con medicamentos que están contraindicados en este estudio y que no pueden suspenderse dentro de los plazos que se indican.
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante que puede resultar en aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Pacientes que estén recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de CYP3A4/5 o con medicamentos metabolizados por CYP2B6 o CYP2C9 que tienen un índice terapéutico estrecho que no se puede suspender antes de comenzar el tratamiento con LDE225. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben suspenderse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A/5 deben suspenderse durante al menos 14 días antes de comenzar el tratamiento con LDE225. Se reconoce que algunos de estos medicamentos causan rabdomiólisis).
• Pacientes que están recibiendo tratamiento con estatinas que se sabe que causan rabdomiolisis y que no pueden suspenderse al menos 2 días antes de comenzar el tratamiento con LDE225.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes: insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho dentro de los 3 meses, infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses, QTcF > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en el ECG de detección, antecedentes de anomalías en el ECG clínicamente significativas, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo).

• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mIU/mL).
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y 4 meses después del último tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen los siguientes:

Abstinencia total o

• Esterilización masculina o femenina o

• Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)

  • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

    • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del inicio del estudio. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
    • Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 6 meses después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.