Skojarzenie inhibitora Hedgehog, LDE225, z etopozydem i cisplatyną w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w stadium rozległym (ES-SCLC)

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• SCLC potwierdzony patologicznie w MSKCC.
• Nieleczony ES-SCLC, definiowany jako pacjenci z przerzutami poza klatką piersiową, złośliwym wysiękiem opłucnowym, obustronną lub przeciwstronną limfadenopatią nadobojczykową lub adenopatią przeciwstronnej wnęki.
• Wiek 18 lat lub więcej.
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 70.
• Obecność co najmniej jednego mierzalnego ogniska choroby, zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych 1.1 (RECIST 1.1).
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, jak określono poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
• AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Kinaza kreatynowa (CK) w osoczu < 1,5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce.
• Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN. W przypadku pacjentów, którzy przeszli radioterapię z powodu przerzutów do OUN, musi upłynąć co najmniej 14 dni przed rejestracją do badania, a pacjenci muszą ustąpić po wszelkich zdarzeniach niepożądanych związanych z radioterapią, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 1.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.
• Pacjenci, którzy nie mogą przyjmować leków doustnie.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ogólnoustrojowym LDE225 lub innymi inhibitorami szlaku Hh.
• Pacjenci, którzy brali udział w eksperymentalnym badaniu leku w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia LDE225.

Pacjenci otrzymujący inną terapię przeciwnowotworową (np. chemioterapia, terapia celowana lub radioterapia) jednocześnie lub w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni).
• Pacjenci, którzy są jednocześnie leczeni lekami, które są przeciwwskazane w tym badaniu i których nie można przerwać w podanych ramach czasowych.
• Pacjenci, którzy planują rozpocząć nowy, intensywny wysiłek fizyczny, który może spowodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu.
• Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 lub lekami metabolizowanymi przez CYP2B6 lub CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, których nie można przerwać przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A/5 na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia LDE225. Niektóre z tych leków są uznawane za powodujące rabdomiolizę).
• Pacjenci otrzymujący statyny, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę i których nie można przerwać co najmniej 2 dni przed rozpoczęciem leczenia LDE225.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych: zastoinowa niewydolność serca, dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy, QTcF > 450 ms u mężczyzn i > 470 ms u kobiet w przesiewowym EKG, klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG w wywiadzie, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub inna klinicznie istotna choroba serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie).

• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (> 5 mIU/ml).
• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i 4 miesiące po ostatnim badanym leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

Całkowita abstynencja lub

• Sterylizacja męska lub żeńska lub

• Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji
  • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

  • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym

    • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosownie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed rozpoczęciem badania. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.
    • Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.