Комбинация ингибитора Hedgehog, LDE225, с этопозидом и цисплатином в терапии первой линии пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого (ES-SCLC)

Критерии включения:

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

• SCLC патологически подтвержден в MSKCC.
• Нелеченый ES-SCLC, определяемый как пациенты с экстраторакальным метастатическим заболеванием, злокачественным плевральным выпотом, двусторонней или контралатеральной надключичной лимфаденопатией или контралатеральной внутригрудной лимфаденопатией.
• Возраст 18 лет и старше.
• Статус производительности Карновски ≥ 70.
• Наличие по крайней мере одного поддающегося измерению очага заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях 1.1 (RECIST 1.1).
• Адекватная функция костного мозга, печени и почек, как указано ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
• Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН или ≤ 5 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени
• Плазменная креатинфосфокиназа (КК) < 1,5 x ВГН
• Уровень креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.
• Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС будут иметь право на участие. Для пациентов, которые прошли лучевую терапию по поводу метастазов в ЦНС, должно пройти не менее 14 дней до регистрации в исследовании, и пациенты должны оправиться от любых побочных эффектов, связанных с лучевой терапией, за исключением алопеции и невропатии 1 степени.

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты.
• Пациенты, которые ранее лечились системным LDE225 или другими ингибиторами пути Hh.
• Пациенты, принимавшие участие в экспериментальном исследовании препарата в течение 4 недель после начала лечения LDE225.

Пациенты, получающие другую противоопухолевую терапию (например, химиотерапия, таргетная терапия или лучевая терапия) одновременно или в течение 2 недель после начала лечения.

• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз и спинальная мышечная атрофия).
• Пациенты, получающие сопутствующее лечение препаратами, которые противопоказаны в этом исследовании и которые не могут быть прекращены в указанные сроки.
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму напряженных упражнений, который может привести к значительному увеличению уровня КФК в плазме.
• Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, или препаратами, метаболизирующимися CYP2B6 или CYP2C9, которые имеют узкий терапевтический индекс, и которые нельзя отменить до начала лечения LDE225. Лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5, должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней, а сильные индукторы CYP3A/5 должны быть прекращены по крайней мере за 14 дней до начала лечения LDE225. Известно, что некоторые из этих препаратов вызывают рабдомиолиз.)
• Пациенты, которые получают лечение статинами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз и которые нельзя прекратить по крайней мере за 2 дня до начала лечения LDE225.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего: застойная сердечная недостаточность, стенокардия в течение 3 месяцев, острый инфаркт миокарда в течение 3 месяцев, QTcF > 450 мс у мужчин и > 470 мс у женщин на скрининговой ЭКГ, наличие в анамнезе клинически значимых отклонений на ЭКГ, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или других клинически значимых заболеваний сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе).

• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл).
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и через 4 месяца после последнего исследуемого лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

Полное воздержание или

• Мужская или женская стерилизация или

• Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c, или b+c):

  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции.
  • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)

  • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

    • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследования. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
    • Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 6 месяцев после прекращения лечения и не должны иметь детей в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.