Combinatie van de Hedgehog-remmer, LDE225, met etoposide en cisplatine in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium (ES-SCLC)

Inclusiecriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:

• SCLC pathologisch bevestigd bij MSKCC.
• Onbehandelde ES-SCLC, gedefinieerd als die patiënten met extrathoracale metastatische ziekte, maligne pleurale effusie, bilaterale of contralaterale supraclaviculaire lymfadenopathie of contralaterale hilaire adenopathie.
• Leeftijd 18 jaar of ouder.
• Prestatiestatus Karnofsky ≥ 70.
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1).
• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie, zoals hieronder gespecificeerd:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Plasmacreatinefosfokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënten met een creatininespiegel boven de institutionele norm.
• Patiënten met asymptomatische CZS-metastasen komen in aanmerking. Voor patiënten die radiotherapie hebben ondergaan voor hun CZS-metastasen, moeten minimaal 14 dagen zijn verstreken voorafgaand aan de studieregistratie en patiënten moeten hersteld zijn van eventuele bijwerkingen die verband houden met radiotherapie, met uitzondering van alopecia en graad 1 neuropathie.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

• Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken na aanvang van de studiemedicatie.
• Patiënten die geen orale medicijnen kunnen innemen.
• Patiënten die eerder zijn behandeld met systemische LDE225 of met andere Hh-pathway-remmers.
• Patiënten die hebben deelgenomen aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek binnen 4 weken na aanvang van de behandeling met LDE225.

Patiënten die andere antineoplastische therapie krijgen (bijv. chemotherapie, doelgerichte therapie of radiotherapie) gelijktijdig of binnen 2 weken na aanvang van de behandeling.

• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie).
• Patiënten die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die in dit onderzoek gecontra-indiceerd zijn en die niet kunnen worden stopgezet binnen de vermelde tijdsbestekken.
• Patiënten die van plan zijn te beginnen aan een nieuw inspannend oefenregime dat kan resulteren in significante verhogingen van plasma-CK-spiegels.
• Patiënten die worden behandeld met medicijnen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5 of met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 of CYP2C9 en die een smalle therapeutische breedte hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met LDE225 wordt gestart. Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A/5-inductoren moeten ten minste 14 dagen vóór aanvang van de behandeling met LDE225 worden gestaakt. Van sommige van deze medicijnen is bekend dat ze rabdomyolyse veroorzaken.)
• Patiënten die worden behandeld met statines waarvan bekend is dat ze rabdomyolyse veroorzaken en die niet kunnen worden gestaakt ten minste 2 dagen voordat de LDE225-behandeling wordt gestart.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende: congestief hartfalen, angina pectoris binnen 3 maanden, acuut myocardinfarct binnen 3 maanden, QTcF > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen op het screenings-ECG, voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen, familiegeschiedenis van verlengd QT-intervalsyndroom of andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum).

• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en 4 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn de volgende:

Totale onthouding of

• Mannelijke of vrouwelijke sterilisatie of

• Combinatie van twee van de volgende (a+b of a+c, of b+c):

  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden
  • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)

  • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil

    • Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan de start van het onderzoek. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
    • Seksueel actieve mannen moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 6 maanden na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.