Kombination des Hedgehog-Inhibitors LDE225 mit Etoposid und Cisplatin in der Erstbehandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC)

Einschlusskriterien:

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

• SCLC wurde im MSKCC pathologisch bestätigt.
• Unbehandelter ES-SCLC, definiert als Patienten mit extrathorakaler Metastasierung, malignem Pleuraerguss, bilateraler oder kontralateraler supraklavikulärer Lymphadenopathie oder kontralateraler Hilus-Adenopathie.
• Alter 18 Jahre oder älter.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70.
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Krankheitsstelle gemäß Definition in Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 (RECIST 1.1).
• Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, wie unten angegeben:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
• Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• AST und ALT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Plasma-Kreatinphosphokinase (CK) < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen sind teilnahmeberechtigt. Bei Patienten, die sich einer Strahlentherapie wegen ihrer ZNS-Metastasen unterzogen haben, müssen vor der Studienregistrierung mindestens 14 Tage vergehen und die Patienten müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Strahlentherapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und Neuropathie Grad 1.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben.
• Patienten, die keine oralen Medikamente einnehmen können.
• Patienten, die zuvor mit systemischem LDE225 oder anderen Hh-Signalweg-Inhibitoren behandelt wurden.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit LDE225 an einer experimentellen Arzneimittelstudie teilgenommen haben.

Patienten, die eine andere antineoplastische Therapie erhalten (z. B. Chemotherapie, gezielte Therapie oder Strahlentherapie) gleichzeitig oder innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung.

• Patienten mit neuromuskulären Störungen (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie).
• Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die in dieser Studie kontraindiziert sind und die nicht innerhalb der aufgeführten Zeiträume abgesetzt werden können.
• Patienten, die planen, mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen, das zu einem erheblichen Anstieg der Plasma-CK-Werte führen kann.
• Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, oder mit Arzneimitteln, die durch CYP2B6 oder CYP2C9 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, die vor Beginn der Behandlung mit LDE225 nicht abgesetzt werden können. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Inhibitoren sind, sollten mindestens 7 Tage lang abgesetzt werden, und starke CYP3A/5-Induktoren sollten mindestens 14 Tage lang abgesetzt werden, bevor mit der Behandlung mit LDE225 begonnen wird. Einige dieser Medikamente verursachen nachweislich Rhabdomyolyse.)
• Patienten, die eine Behandlung mit Statinen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Rhabdomyolyse verursachen, und die nicht mindestens 2 Tage vor Beginn der LDE225-Behandlung abgesetzt werden können.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden: Herzinsuffizienz, Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten, akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten, QTcF > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen im Screening-EKG, Vorgeschichte klinisch bedeutsamer EKG-Anomalien, familiäre Vorgeschichte eines verlängerten QT-Intervall-Syndroms oder einer anderen klinisch bedeutsamen Herzerkrankung (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte).

• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml).
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und 4 Monate nach der letzten Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

Völlige Abstinenz bzw

• Männliche oder weibliche Sterilisation bzw

• Kombination aus zwei der folgenden Elemente (a+b oder a+c oder b+c):

  • Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)

  • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

    • Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. (altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder sich mindestens sechs Wochen vor Beginn der Studie einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.
    • Sexuell aktive Männer müssen beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und für 6 Monate nach Beendigung der Behandlung ein Kondom verwenden und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.