Combinação do Inibidor Hedgehog, LDE225, com Etoposido e Cisplatina no Tratamento de Primeira Linha de Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células em Estágio Extensivo (ES-SCLC)

Critério de inclusão:

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

• SCLC confirmado patologicamente no MSKCC.
• ES-SCLC não tratado, definido como aqueles pacientes com doença metastática extratorácica, derrame pleural maligno, linfadenopatia supraclavicular bilateral ou contralateral ou adenopatia hilar contralateral.
• Idade 18 anos ou mais.
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70.
• Presença de pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos 1.1 (RECIST 1.1).
• Medula óssea, função hepática e renal adequadas, conforme especificado abaixo:
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN )
• AST e ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas
• Creatina fosfoquinase plasmática (CK) <1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN OU depuração de creatinina ≥ 60ml/min para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Pacientes com metástases assintomáticas do SNC serão elegíveis. Para pacientes submetidos à radioterapia para suas metástases no SNC, um mínimo de 14 dias deve decorrer antes do registro no estudo, e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer eventos adversos relacionados à radioterapia, com exceção de alopecia e neuropatia de grau 1.

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início da medicação do estudo.
• Pacientes incapazes de tomar medicamentos orais.
• Pacientes que foram previamente tratados com LDE225 sistêmico ou com outros inibidores da via Hh.
• Pacientes que participaram de um estudo experimental de drogas dentro de 4 semanas após o início do tratamento com LDE225.

Pacientes que estão recebendo outra terapia antineoplásica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia) concomitantemente ou dentro de 2 semanas após o início do tratamento.

• Pacientes com distúrbios neuromusculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal).
• Pacientes em tratamento concomitante com medicamentos contraindicados neste estudo e que não podem ser descontinuados nos prazos listados.
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK.
• Pacientes que estão recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes do CYP3A4/5 ou com medicamentos metabolizados por CYP2B6 ou CYP2C9 que têm índice terapêutico estreito que não pode ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com LDE225. Medicamentos que são fortes inibidores de CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e fortes indutores de CYP3A/5 devem ser descontinuados por pelo menos 14 dias antes de iniciar o tratamento com LDE225 Alguns desses medicamentos são reconhecidos por causar rabdomiólise.)
• Pacientes que estão recebendo tratamento com estatinas que causam rabdomiólise e que não podem ser descontinuadas pelo menos 2 dias antes do início do tratamento com LDE225.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes: insuficiência cardíaca congestiva, angina de peito em 3 meses, infarto agudo do miocárdio em 3 meses, QTcF > 450 ms para homens e > 470 ms para mulheres no ECG de triagem, história de anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, história familiar de síndrome do intervalo QT prolongado ou outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo).

• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo (> 5 mIU/mL).
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e 4 meses após o último tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem o seguinte:

abstinência total ou

• Esterilização masculina ou feminina ou

• Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetáveis ​​ou implantados
  • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)

  • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

    • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes do início do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
    • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 6 meses após a interrupção do tratamento e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.