Association de l'inhibiteur Hedgehog, LDE225, avec l'étoposide et le cisplatine dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules au stade étendu (ES-SCLC)

Critère d'intégration:

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

• SCLC confirmé pathologiquement au MSKCC.
• ES-SCLC non traité, défini comme les patients atteints d'une maladie métastatique extrathoracique, d'un épanchement pleural malin, d'une lymphadénopathie supraclaviculaire bilatérale ou controlatérale ou d'une adénopathie hilaire controlatérale.
• 18 ans ou plus.
• État des performances de Karnofsky ≥ 70.
• Présence d'au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides 1.1 (RECIST 1.1).
• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, comme spécifié ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
• Plaquettes ≥ 100 x 109/L
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• AST et ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Créatine phosphokinase plasmatique (CK) < 1,5 x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC seront éligibles. Pour les patients qui ont subi une radiothérapie pour leurs métastases du SNC, un minimum de 14 jours doit s'écouler avant l'inscription à l'étude, et les patients doivent s'être remis de tout événement indésirable lié à la radiothérapie, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie de grade 1.

Critère d'exclusion:

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
• Patients incapables de prendre des médicaments par voie orale.
• Patients ayant déjà été traités par LDE225 systémique ou par d'autres inhibiteurs de la voie Hh.
• Patients ayant participé à une étude expérimentale sur un médicament dans les 4 semaines suivant le début du traitement par LDE225.

Les patients qui reçoivent un autre traitement antinéoplasique (par ex. chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie) simultanément ou dans les 2 semaines suivant le début du traitement.

• Les patients qui ont des troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale).
• Les patients qui reçoivent un traitement concomitant avec des médicaments qui sont contre-indiqués dans cette étude et qui ne peuvent pas être interrompus dans les délais indiqués.
• Les patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau programme d'exercice intense pouvant entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK.
• Patients recevant un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du CYP3A4/5 ou avec des médicaments métabolisés par le CYP2B6 ou le CYP2C9 qui ont un index thérapeutique étroit qui ne peut pas être interrompu avant de commencer le traitement par LDE225. Les médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 doivent être arrêtés au moins 7 jours et les inducteurs puissants du CYP3A/5 doivent être arrêtés pendant au moins 14 jours avant de commencer le traitement par LDE225. Certains de ces médicaments sont reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse.)
• Patients recevant un traitement par des statines connues pour provoquer une rhabdomyolyse et qui ne peuvent pas être interrompues au moins 2 jours avant le début du traitement par LDE225.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

Altération de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants : insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine dans les 3 mois, infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois, QTcF > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes à l'ECG de dépistage, antécédents d'anomalies ECG cliniquement significatives, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT prolongé ou d'autres maladies cardiaques cliniquement significatives (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur).

• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL).
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et 4 mois après le dernier traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent les suivantes :

Abstinence totale ou

• Stérilisation masculine ou féminine ou

• Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :

  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées
  • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)

  • Méthodes contraceptives barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

    • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant le début de l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
    • Les hommes sexuellement actifs doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.