Combinazione dell'inibitore Hedgehog, LDE225, con etoposide e cisplatino nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC)

Criterio di inclusione:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

• SCLC confermato patologicamente al MSKCC.
• ES-SCLC non trattato, definito come quei pazienti con malattia metastatica extratoracica, versamento pleurico maligno, linfoadenopatia sopraclavicolare bilaterale o controlaterale o adenopatia ilare controlaterale.
• Età 18 anni o più.
• Karnofsky Performance Status ≥ 70.
• Presenza di almeno un sito misurabile di malattia come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi 1.1 (RECIST 1.1).
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, come specificato di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
• Piastrine ≥ 100 x 109/L
• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• AST e ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Creatina fosfochinasi plasmatica (CK) < 1,5 x ULN
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN O clearance della creatinina ≥ 60 ml/min per pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
• Saranno ammissibili i pazienti con metastasi asintomatiche del SNC. Per i pazienti che sono stati sottoposti a radioterapia per le loro metastasi al SNC, devono trascorrere almeno 14 giorni prima della registrazione allo studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi evento avverso correlato alla radioterapia ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia di grado 1.

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
• Pazienti che non sono in grado di assumere farmaci per via orale.
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con LDE225 sistemico o con altri inibitori della via Hh.
• Pazienti che hanno preso parte a uno studio farmacologico sperimentale entro 4 settimane dall'inizio del trattamento con LDE225.

Pazienti che stanno ricevendo altre terapie antineoplastiche (ad es. chemioterapia, terapia mirata o radioterapia) in concomitanza o entro 2 settimane dall'inizio del trattamento.

• Pazienti con disturbi neuromuscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale).
• Pazienti in trattamento concomitante con farmaci controindicati in questo studio e che non possono essere interrotti entro i tempi elencati.
• Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso che può comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK.
• Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti del CYP3A4/5 o con farmaci metabolizzati da CYP2B6 o CYP2C9 che hanno un indice terapeutico ristretto che non può essere interrotto prima di iniziare il trattamento con LDE225. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere sospesi per almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A/5 devono essere sospesi per almeno 14 giorni prima di iniziare il trattamento con LDE225 È noto che alcuni di questi farmaci causano rabdomiolisi.)
• Pazienti che stanno ricevendo un trattamento con statine note per causare rabdomiolisi e che non possono essere interrotte almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento con LDE225.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una qualsiasi delle seguenti: insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris entro 3 mesi, infarto miocardico acuto entro 3 mesi, QTcF > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine all'ECG di screening, storia di anomalie ECG clinicamente significative, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT prolungato o altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo).

• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL).
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono quanto segue:

Astinenza totale o

• Sterilizzazione maschile o femminile o

• Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati
  • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)

  • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

    • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'inizio dello studio. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
    • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.