Rilutsoli selkäydinvauriotutkimuksessa (RISCIS)
Monikeskus, satunnaistettu, lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, rilutsolin tehon ja turvallisuuden koe akuutissa selkäydinvauriossa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Pelkästään Pohjois-Amerikassa on tällä hetkellä yli miljoona ihmistä, joilla on selkäydinvamma (SCI), ja näiden potilaiden akuutin hoidon ja kroonisen hoidon vuosikustannukset ovat yhteensä neljä miljardia dollaria. SCI:n maailmanlaajuista levinneisyyttä ei tunneta, ja arviot vaihtelevat jopa 250 miljoonaan yksilöön. SCI:n ilmaantuvuuden kehittyneissä maissa on arvioitu olevan 10-40 tapausta miljoonaa asukasta kohti. Huolimatta SCI:n valtavasta vaikutuksesta henkilökohtaisella ja yhteiskunnallisella tasolla, tehokas ja turvallinen SCI:n farmakologinen hoito, jonka on osoitettu parantavan neurologisia ja toiminnallisia tuloksia pitkän aikavälin seurannassa, puuttuu.
Traumaattisen SCI:n jälkeen tapahtuvan neurologisen kudoksen tuhoutumisen lopullinen aste on sekä primaaristen että sekundaaristen vauriomekanismien tuote. Johdon ensisijainen mekaaninen vaurio käynnistää myöhemmän haitallisten myöhempien tapahtumien signalointisarjan, joka tunnetaan yhteisesti toissijaisina vauriomekanismeina. Näitä sekundaarisia vauriomekanismeja ovat iskemia, interstitiaalinen ja solujen ionien epätasapaino, vapaiden radikaalien muodostuminen, glutamaterginen eksitotoksisuus, lipidiperoksidaatio ja arakidonihappometaboliittien muodostuminen. Vaikka terapeuttisesta näkökulmasta katsottuna ei voida tehdä juurikaan primaarisen vamman aikana aiheutuneiden vaurioiden korjaamiseksi, lieventämällä sekundaaristen vauriotapahtumien kehitystä on mahdollisuus säilyttää jäljellä oleva elinkelpoinen neurologinen kudos ja parantaa neurologisia tuloksia. Prekliiniseltä alueelta on olemassa vakuuttavia todisteita siitä, että farmakologinen aine rilutsoli heikentää tiettyjä sekundaarivauriokaskadin puolia, mikä johtaa neurologisen kudostuhon vähenemiseen eläinmalleissa. Rilutsoli, natriumkanavia salpaava bentsotiatsolin antikonvulsantti, käyttää erityisesti hermostoa suojaavaa vaikutusta auttamalla ylläpitämään hermosolujen ionitasapainoa ja vähentämällä eksitotoksisen glutamaatin vapautumista SCI:n jälkeisessä ympäristössä. Useat prekliiniset tutkimukset jyrsijän SCI-mallissa ovat yhdistäneet rilutsolin antamisen hermokudoksen lisääntyneeseen säilymiseen vauriokohdassa, sen lisäksi, että käyttäytymistulokset ovat parantuneet verrattuna lumelääkkeen tai muiden natriumkanavia salpaavien lääkkeiden antamiseen. Vaikka rilutsolia ei ole tutkittu laajasti SCI:n yhteydessä, kliinisellä alalla sitä on käytetty laajalti amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) hoidossa. Vuoden 2007 Cochrane-katsauksessa, jossa tehtiin yhteenveto neljän lumekontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen tuloksista, pääteltiin, että 100 mg:n vuorokausiannoksella rilutsoli on turvallinen ja parantaa ALS-potilaiden keskimääräistä eloonjäämisaikaa 2–3 kuukaudella. Mitä tulee haittavaikutuksiin (AE), rilutsoli oli hyvin siedetty, vaikka hoidetuilla potilailla oli 2,6 kertaa todennäköisemmin kolminkertainen seerumin alaniinitransaminaasiarvojen (ALT) nousu lumelääkettä saaneisiin potilaisiin verrattuna. Tämän vaikutuksen havaittiin kuitenkin olevan tasaisesti palautuva rilutsolihoidon lopettamisen jälkeen, ja siitä ilmoitettiin vasta useiden kuukausien hoidon jälkeen. Viime aikoina rilutsolin kliinistä turvallisuutta ja farmakokineettistä profiilia on tutkittu monikeskustutkimuksessa traumaattisen SCI:n yhteydessä. Yhteensä 36 potilasta sai suun kautta 50 mg rilutsoliannoksen kahdesti vuorokaudessa 2 viikon ajan, ja hoito aloitettiin 12 tunnin kuluessa vauriosta kaikille potilaille. 12 tunnin annostusikkuna sekä 2 viikon hoidon kesto valittiin sovittamaan lääkkeen antojakso SCI:n jälkeiseen tunnettuun glutamatergisen eksitotoksisuuden ajanjaksoon (useita minuutteja vamman jälkeen 2 viikkoa vamman jälkeen). Lopullisen analyysin ollessa parhaillaan vertaisarvioinnissa tämän tutkimuksen loppuun saattaminen on vahvistanut rilutsolin antamisen hyväksyttävän turvallisuusprofiilin, joka on aiemmin dokumentoitu ALS-kirjallisuudessa, ja on osoittanut, että on mahdollista suorittaa laajamittainen tehokkuustutkimus tämän hoidon tutkimiseksi.
Tällä hetkellä ei ole olemassa erityistä farmakologista hoitoa, jota annetaan yhtenäisesti kaikille traumaattisen SCI:n potilaille. Tämän seurauksena lumekontrolloitu vertailuryhmä on eettinen ja perusteltu.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida rilutsolin tehoa ja turvallisuutta potilaiden hoidossa, joilla on akuutti SCI.
Tämänhetkisen vaiheen II/III tutkimuksen ensisijainen tavoite on arvioida rilutsolin paremmuutta 2 x 100 mg:n annoksella ensimmäisten 24 tunnin aikana ja sen jälkeen 2 x 50 mg:lla seuraavan 13 päivän ajan vamman jälkeen verrattuna lumelääkkeeseen. muutos 180 päivän ja lähtötason välillä motorisissa tuloksissa mitattuna selkäydinvamman tutkinnan kansainvälisen neurologisen luokituksen (ISNCSCI) motorisella pisteellä potilailla, joilla on akuutti traumaattinen SCI ja jotka saapuvat sairaalaan alle 12 tuntia vamman jälkeen.
Toissijaisina tavoitteina on arvioida rilutsolin vaikutuksia yleiseen neurologiseen palautumiseen, aistinvaraiseen palautumiseen, toiminnallisiin tuloksiin, elämänlaadun tuloksiin, terveysvaikutuksiin, kuolleisuuteen ja haittatapahtumiin. Työhypoteesi on, että rilutsolilla hoidetut koehenkilöt kokevat paremmat motoriset, sensoriset, toiminnalliset ja elämänlaadun tulokset verrattuna lumelääkettä saaneisiin henkilöihin, joiden turvallisuusprofiili on hyväksyttävä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New South Wales
-
Newcastle, New South Wales, Australia, 2310
- John Hunter Hospital
-
Randwick, New South Wales, Australia, 2031
- Prince of Wales Hospital
-
Ryde, New South Wales, Australia, 2112
- Royal Rehab
-
St Leonards, New South Wales, Australia, 2065
- Royal North Shore Hospital
-
-
South Australia
-
Adelaide, South Australia, Australia, 5000
- Royal Adelaide Hospital
-
-
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 1M9
- University of British Columbia
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5T 2S8
- University of Toronto Hospital
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5R 1C6
- St. Michael's Hospital
-
-
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85013
- Barrow Neurological Institute
-
-
California
-
San Jose, California, Yhdysvallat, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33136
- University of Miami
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Yhdysvallat, 30303
- Emory University
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Yhdysvallat, 66160
- Kansas University Medical Center
-
-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Yhdysvallat, 40202
- University of Louisville
-
-
Louisiana
-
Baton Rouge, Louisiana, Yhdysvallat, 70803
- Louisiana State University
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21201
- University of Maryland
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Yhdysvallat, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Missouri
-
Columbia, Missouri, Yhdysvallat, 65212
- University of Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63110
- Washington University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19107
- Thomas Jefferson University
-
-
Texas
-
Fort Sam Houston, Texas, Yhdysvallat, 78234
- Brooke Army Medical Center
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- UT Health Center
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Yhdysvallat, 84112
- University of Utah
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Yhdysvallat, 22908
- University of Virginia
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Yhdysvallat, 98122
- Swedish Hospital
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Yhdysvallat, 53706
- University of Wisconsin - Madison
-
Milwaukee, Wisconsin, Yhdysvallat, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
SISÄLTÖ:
- Ikä 18-75 vuotta mukaan lukien
- Pystyy tekemään yhteistyötä standardoidun neurologisen tutkimuksen suorittamisessa ISNCSCI-standardien mukaan (sisältää hengityskoneella olevat potilaat)
- Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa
- Potilaan, laillisen edustajan tai todistajan allekirjoittama tietoinen suostumusasiakirja (ICD).
- Pystyy vastaanottamaan tutkivan lääkkeen 12 tunnin sisällä loukkaantumisesta
- ISNCSCI:n heikkenemisasteikko "A", "B" tai "C" perustuu ensimmäiseen ISNCSCI-arviointiin sairaalaan saapumisen jälkeen
- Neurologinen vamman taso välillä C4-C8 perustuu ensimmäiseen ISNCSCI-arviointiin sairaalaan saapumisen jälkeen
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin β-ihmisen koriongonadotropiinin (β-hCG) raskaustesti tai negatiivinen virtsaraskaustesti
POIKKEAMINEN:
- Läpäisymekanismin aiheuttama vamma
- Merkittävä samanaikainen päävamma Glasgow Coma Scale -asteikolla < 14 ja kliinisesti merkittävä poikkeama pään TT:ssä (pään TT tarvitaan vain potilailta, joilla epäillään olevan aivovamma tutkijan harkinnan mukaan)
- Aiemmin olemassa oleva neurologinen tai mielenterveyshäiriö, joka estäisi tarkan arvioinnin ja seurannan (esim. Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti, epästabiili psykiatrinen häiriö, johon liittyy hallusinaatioita ja/tai harhaluuloja tai skitsofrenia)
- Aikaisempi selkäydinvamma
- Viimeaikainen (alle 1 vuosi) kemiallinen aineriippuvuus tai merkittävä psykososiaalinen häiriö, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa tulokseen tai tutkimukseen osallistumiseen
- On vanki
- Osallistuminen toisen tutkimuslääkkeen tai tutkimuslaitteen kliiniseen tutkimukseen viimeisten 30 päivän aikana
- Yliherkkyys rilutsolille tai jollekin sen aineosalle
- Neutropenia mitattuna absoluuttisena neutrofiilimääränä (ANC) mitattuna soluissa mikrolitraa kohden < 1500 seulontakäynnillä
- Kreatiniinitaso > 1,2 milligrammaa (mg) desilitraa kohden (dL) miehillä tai > 1,1 mg per dl naisilla seulontakäynnillä
- Maksaentsyymit (ALT/SGPT tai AST/SGOT) 3 kertaa normaalin yläraja (ULN) seulontakäynnillä
- Aktiivinen maksasairaus tai kliininen keltaisuus
- Hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS) tai AIDSiin liittyvä kompleksi
- Aktiivinen pahanlaatuisuus tai aiemmin esiintynyt invasiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen viiden vuoden aikana, lukuun ottamatta pinnallista tyvisolusyöpää tai ihon okasolusyöpää, joka on ehdottomasti hoidettu. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on kohdunkaulan in situ karsinooma ja joita hoidettiin ehdottomasti yli 1 vuosi ennen ilmoittautumista
- Imetys seulontakäynnillä
- Koehenkilö käyttää tällä hetkellä ja tulee käyttämään jatkossakin seuraavia 14 päivän ajan mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, jotka on luokiteltu CYP1A2:n estäjiksi tai indusoreiksi*:
Inhibiittorit:
- Siprofloksasiini
- Enoksasiini
- Fluvoksamiini
- Metoxsalen
- Meksiletiini
- Ehkäisypillerit
- Fenyylipropanoliamiini
- Tiabendatsoli
- Zileuton
Induktorit:
- Montelukast
Fenytoiini
- Huomautus: huuhtoutumisaikaa ei vaadita; jos näiden lääkkeiden käyttö lopetetaan, koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
|
Lumelääke 2x ensimmäisen 24 tunnin aikana; Placebo 2x päivä 2--14
|
|
Kokeellinen: Rilutsoli
|
100 mg kahdesti vuorokaudessa ensimmäiset 24 tuntia vamman jälkeen; 50 mg BID 2-14 päivää vamman jälkeen
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Muutos ISNCSCI-moottorien kokonaispistemäärässä 180 päivän ja lähtötason välillä
Aikaikkuna: 180 päivää
|
180 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Michael Fehlings, MD, PhD, University Health Network, Toronto, Canada
- Opintojohtaja: Branko Kopjar, MD, PhD, University of Washington
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Fehlings MG, Wilson JR, Frankowski RF, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Harkema SJ, Guest JD, Tator CH, Burau KD, Johnson MW, Grossman RG. Riluzole for the treatment of acute traumatic spinal cord injury: rationale for and design of the NACTN Phase I clinical trial. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):151-6. doi: 10.3171/2012.4.AOSPINE1259.
- Fehlings MG, Wilson JR, O'Higgins M. Introduction: Spinal cord injury at the cutting edge of clinical translation: a focus issue collaboration between NACTN and AOSpine North America. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):1-3. doi: 10.3171/2012.6.AOSPINE12632. No abstract available.
- Wilson JR, Forgione N, Fehlings MG. Emerging therapies for acute traumatic spinal cord injury. CMAJ. 2013 Apr 2;185(6):485-92. doi: 10.1503/cmaj.121206. Epub 2012 Dec 10. No abstract available. Erratum In: CMAJ. 2014 Mar 4;186(4):294.
- Grossman RG, Fehlings MG, Frankowski RF, Burau KD, Chow DS, Tator C, Teng A, Toups EG, Harrop JS, Aarabi B, Shaffrey CI, Johnson MM, Harkema SJ, Boakye M, Guest JD, Wilson JR. A prospective, multicenter, phase I matched-comparison group trial of safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of riluzole in patients with traumatic spinal cord injury. J Neurotrauma. 2014 Feb 1;31(3):239-55. doi: 10.1089/neu.2013.2969. Epub 2013 Oct 11.
- Nagoshi N, Fehlings MG. Investigational drugs for the treatment of spinal cord injury: review of preclinical studies and evaluation of clinical trials from Phase I to II. Expert Opin Investig Drugs. 2015 May;24(5):645-58. doi: 10.1517/13543784.2015.1009629. Epub 2015 Feb 3.
- Nagoshi N, Nakashima H, Fehlings MG. Riluzole as a neuroprotective drug for spinal cord injury: from bench to bedside. Molecules. 2015 Apr 29;20(5):7775-89. doi: 10.3390/molecules20057775.
- Fehlings MG, Nakashima H, Nagoshi N, Chow DS, Grossman RG, Kopjar B. Rationale, design and critical end points for the Riluzole in Acute Spinal Cord Injury Study (RISCIS): a randomized, double-blinded, placebo-controlled parallel multi-center trial. Spinal Cord. 2016 Jan;54(1):8-15. doi: 10.1038/sc.2015.95. Epub 2015 Jun 23.
- Chow DS, Teng Y, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Johnson MM, Boakye M, Frankowski RF, Fehlings MG, Grossman RG. Pharmacology of riluzole in acute spinal cord injury. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):129-40. doi: 10.3171/2012.5.AOSPINE12112.
- Wilson JR, Fehlings MG. Riluzole for acute traumatic spinal cord injury: a promising neuroprotective treatment strategy. World Neurosurg. 2014 May-Jun;81(5-6):825-9. doi: 10.1016/j.wneu.2013.01.001. Epub 2013 Jan 4.
- Satkunendrarajah K, Nassiri F, Karadimas SK, Lip A, Yao G, Fehlings MG. Riluzole promotes motor and respiratory recovery associated with enhanced neuronal survival and function following high cervical spinal hemisection. Exp Neurol. 2016 Feb;276:59-71. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.09.011. Epub 2015 Sep 21.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Trauma, hermosto
- Selkäydinsairaudet
- Haavat ja vammat
- Selkäytimen vammat
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Kiihottavat aminohappoantagonistit
- Kiihottavat aminohappoaineet
- Neuroprotektiiviset aineet
- Suojaavat aineet
- Antikonvulsantit
- Rilutsoli
Muut tutkimustunnusnumerot
- SPN-12-001
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .