Estudio de riluzol en lesiones de la médula espinal (RISCIS)
Un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de la eficacia y seguridad del riluzol en la lesión aguda de la médula espinal
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En la actualidad, hay más de 1 millón de personas que viven con lesiones de la médula espinal (SCI) solo en América del Norte, con costos anuales para el tratamiento agudo y la atención crónica de estos pacientes por un total de cuatro mil millones de dólares estadounidenses. Se desconoce la prevalencia mundial de SCI, con estimaciones que van hasta 250 millones de personas. La incidencia de LME en los países desarrollados se ha estimado entre 10 y 40 casos por millón de habitantes. A pesar del inmenso impacto de la LME a nivel personal y social, sigue sin existir un tratamiento farmacológico eficaz y seguro para la LME que haya demostrado mejorar los resultados neurológicos y funcionales en el seguimiento a largo plazo.
El grado final de destrucción del tejido neurológico que ocurre después de una SCI traumática es producto de mecanismos de lesión tanto primarios como secundarios. La lesión mecánica primaria de la médula inicia una cascada de señalización subsiguiente de eventos perjudiciales aguas abajo, conocidos colectivamente como mecanismos de lesión secundaria. Estos mecanismos secundarios de lesión incluyen isquemia, desequilibrio iónico intersticial y celular, formación de radicales libres, excitotoxicidad glutamatérgica, peroxidación lipídica y generación de metabolitos de ácido araquidónico. Aunque se puede hacer poco desde un punto de vista terapéutico para corregir el daño sufrido durante la lesión primaria, al mitigar la evolución de los eventos de lesión secundaria existe la oportunidad de preservar el tejido neurológico viable remanente y mejorar los resultados neurológicos. Existe evidencia convincente del ámbito preclínico de que el agente farmacológico riluzol atenúa ciertos aspectos de la cascada de lesiones secundarias que conducen a una disminución de la destrucción del tejido neurológico en modelos animales de SCI. El riluzol, un anticonvulsivo benzotiazol que bloquea los canales de sodio, ejerce específicamente su efecto neuroprotector al ayudar a mantener el equilibrio iónico celular neuronal y al reducir la liberación de glutamato excitotóxico en el entorno posterior a la LME. Varios estudios preclínicos en el modelo SCI de roedores han asociado la administración de riluzol con una mayor preservación del tejido neural en el sitio de la lesión, además de mejores resultados conductuales, en comparación con la administración de placebo u otros fármacos bloqueadores de los canales de sodio. En el ámbito clínico, aunque el riluzol no se ha estudiado de forma exhaustiva en el contexto de la LME, se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Una revisión Cochrane de 2007, que resume los hallazgos de 4 ensayos aleatorios controlados con placebo, concluyó que en una dosis de 100 mg diarios, el riluzol es seguro y mejora la mediana de supervivencia en 2 a 3 meses en pacientes con ELA. Con respecto a los eventos adversos (AA), el riluzol fue bien tolerado, aunque los pacientes tratados tenían 2,6 veces más probabilidades de experimentar un aumento de tres veces en la alanina transaminasa sérica (ALT) en comparación con los pacientes tratados con placebo. Sin embargo, se encontró que este efecto era uniformemente reversible con el cese de la terapia con riluzol y solo se informó después de varios meses de administración del medicamento. Recientemente, la seguridad clínica y el perfil farmacocinético de riluzol han sido estudiados en un estudio piloto multicéntrico en el contexto de LME traumática. Un total de 36 pacientes recibieron una dosis oral de 50 mg de riluzol dos veces al día durante 2 semanas, y todos los pacientes iniciaron el tratamiento dentro de las 12 horas posteriores a la lesión. La ventana de dosificación de 12 horas, así como la duración de la terapia de 2 semanas, se eligió para hacer coincidir el período de administración del medicamento con el período conocido de excitotoxicidad glutamatérgica después de la SCI (varios minutos después de la lesión hasta 2 semanas después de la lesión). Con el análisis final actualmente en proceso de revisión por pares, la finalización de este estudio ha confirmado el perfil de seguridad aceptable de la administración de riluzol previamente documentado en la literatura de ALS y ha establecido la viabilidad de realizar un ensayo de eficacia a gran escala para investigar esta terapia.
En la actualidad, no existe una terapia farmacológica específica que se administre de manera uniforme a todos los pacientes con LME traumática. Como resultado, un grupo de comparación controlado con placebo es ético y justificable.
El objetivo del ensayo actual es evaluar la eficacia y la seguridad del riluzol en el tratamiento de pacientes con LME aguda.
El objetivo principal del ensayo de Fase II/III actual es evaluar la superioridad del riluzol, a una dosis de 2 x 100 mg las primeras 24 horas seguidas de 2 x 50 mg durante los siguientes 13 días después de la lesión, en comparación con el placebo. en el cambio entre 180 días y la línea de base en los resultados motores medidos por los Estándares Internacionales para la Clasificación Neurológica del Examen de Lesiones de la Médula Espinal (ISNCSCI) Motor Score, en pacientes con SCI traumática aguda, que se presentan en el hospital menos de 12 horas después de la lesión.
Los objetivos secundarios son evaluar los efectos del riluzol sobre la recuperación neurológica general, la recuperación sensorial, los resultados funcionales, los resultados de la calidad de vida, los beneficios para la salud, la mortalidad y los eventos adversos. La hipótesis de trabajo es que los sujetos tratados con riluzol experimentarán resultados motores, sensoriales, funcionales y de calidad de vida superiores en comparación con los que reciben placebo, con un perfil de seguridad aceptable.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New South Wales
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Newcastle, New South Wales, Australia, 2310
- John Hunter Hospital
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Randwick, New South Wales, Australia, 2031
- Prince of Wales Hospital
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Ryde, New South Wales, Australia, 2112
- Royal Rehab
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St Leonards, New South Wales, Australia, 2065
- Royal North Shore Hospital
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Australia, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 1M9
- University of British Columbia
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
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Toronto, Ontario, Canadá, M5T 2S8
- University of Toronto Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M5R 1C6
- St. Michael's Hospital
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85013
- Barrow Neurological Institute
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California
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San Jose, California, Estados Unidos, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30303
- Emory University
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
- Kansas University Medical Center
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
- University of Louisville
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Louisiana
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Baton Rouge, Louisiana, Estados Unidos, 70803
- Louisiana State University
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-
Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Columbia, Missouri, Estados Unidos, 65212
- University of Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Thomas Jefferson University
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Texas
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Fort Sam Houston, Texas, Estados Unidos, 78234
- Brooke Army Medical Center
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- UT Health Center
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- University of Utah
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98122
- Swedish Hospital
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53706
- University of Wisconsin - Madison
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
INCLUSIÓN:
- Edad entre 18 y 75 años inclusive
- Capaz de cooperar en la realización de un examen neurológico estandarizado según los estándares ISNCSCI (incluye pacientes que están en un ventilador)
- Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo del estudio
- Documento de Consentimiento Informado (DCI) firmado por el paciente, representante legal o testigo
- Capaz de recibir el fármaco en investigación dentro de las 12 horas posteriores a la lesión
- Escala de deterioro ISNCSCI Grado "A", "B" o "C" basado en la primera evaluación ISNCSCI después de la llegada al hospital
- Nivel neurológico de lesión entre C4-C8 basado en la primera evaluación ISNCSCI después de la llegada al hospital
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana β (β-hCG) en suero negativa o una prueba de embarazo en orina negativa
EXCLUSIÓN:
- Lesión derivada del mecanismo de penetración
- Traumatismo craneoencefálico concomitante significativo definido por una puntuación de la escala de coma de Glasgow < 14 con una anomalía clínicamente significativa en una TC craneal (se requiere TC craneal solo para pacientes con sospecha de lesión cerebral a discreción del investigador)
- Trastorno neurológico o mental preexistente que impediría una evaluación y un seguimiento precisos (es decir, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno psiquiátrico inestable con alucinaciones y/o delirios o esquizofrenia)
- Historia previa de lesión de la médula espinal
- Antecedentes recientes (menos de 1 año) de dependencia de sustancias químicas o trastornos psicosociales significativos que puedan afectar el resultado o la participación en el estudio, en opinión del investigador
- es un prisionero
- Participación en un ensayo clínico de otro fármaco en investigación o dispositivo en investigación en los últimos 30 días
- Hipersensibilidad al riluzol o a alguno de sus componentes
- Neutropenia medida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) medido en células por microlitro de sangre de < 1500 en la visita de selección
- Nivel de creatinina > 1,2 miligramos (mg) por decilitro (dL) en hombres o > 1,1 mg por dL en mujeres en la visita de selección
- Enzimas hepáticas (ALT/SGPT o AST/SGOT) 3 veces el límite superior de lo normal (LSN) en la visita de selección
- Enfermedad hepática activa o ictericia clínica
- Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o complejo relacionado con el SIDA
- Neoplasia maligna activa o antecedentes de neoplasia maligna invasiva en los últimos cinco años, con la excepción del carcinoma de células basales superficiales o el carcinoma de células escamosas de la piel que ha sido tratado definitivamente. Las pacientes con carcinoma in situ del cuello uterino tratadas definitivamente más de 1 año antes de la inscripción pueden ingresar al estudio.
- Lactancia en la visita de selección
- El sujeto está usando actualmente y continuará usando durante los próximos 14 días cualquiera de los siguientes medicamentos que están clasificados como inhibidores o inductores de CYP1A2*:
Inhibidores:
- Ciprofloxacino
- enoxacina
- fluvoxamina
- Metoxsaleno
- mexiletina
- Anticonceptivos orales
- Fenilpropanolamina
- tiabendazol
- Zileutón
Inductores:
- Montelukast
Fenitoína
- Nota: no se requiere período de lavado; si estos medicamentos se suspenden, los sujetos son elegibles para inscribirse en el ensayo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
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Placebo 2x en las primeras 24 horas; Placebo 2x día 2--14
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Experimental: Riluzol
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100 mg BID las primeras 24 horas después de la lesión; 50 mg BID 2--14 días después de la lesión
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la puntuación motora total ISNCSCI entre 180 días y el valor inicial
Periodo de tiempo: 180 días
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180 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Michael Fehlings, MD, PhD, University Health Network, Toronto, Canada
- Director de estudio: Branko Kopjar, MD, PhD, University of Washington
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Fehlings MG, Wilson JR, Frankowski RF, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Harkema SJ, Guest JD, Tator CH, Burau KD, Johnson MW, Grossman RG. Riluzole for the treatment of acute traumatic spinal cord injury: rationale for and design of the NACTN Phase I clinical trial. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):151-6. doi: 10.3171/2012.4.AOSPINE1259.
- Fehlings MG, Wilson JR, O'Higgins M. Introduction: Spinal cord injury at the cutting edge of clinical translation: a focus issue collaboration between NACTN and AOSpine North America. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):1-3. doi: 10.3171/2012.6.AOSPINE12632. No abstract available.
- Wilson JR, Forgione N, Fehlings MG. Emerging therapies for acute traumatic spinal cord injury. CMAJ. 2013 Apr 2;185(6):485-92. doi: 10.1503/cmaj.121206. Epub 2012 Dec 10. No abstract available. Erratum In: CMAJ. 2014 Mar 4;186(4):294.
- Grossman RG, Fehlings MG, Frankowski RF, Burau KD, Chow DS, Tator C, Teng A, Toups EG, Harrop JS, Aarabi B, Shaffrey CI, Johnson MM, Harkema SJ, Boakye M, Guest JD, Wilson JR. A prospective, multicenter, phase I matched-comparison group trial of safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of riluzole in patients with traumatic spinal cord injury. J Neurotrauma. 2014 Feb 1;31(3):239-55. doi: 10.1089/neu.2013.2969. Epub 2013 Oct 11.
- Nagoshi N, Fehlings MG. Investigational drugs for the treatment of spinal cord injury: review of preclinical studies and evaluation of clinical trials from Phase I to II. Expert Opin Investig Drugs. 2015 May;24(5):645-58. doi: 10.1517/13543784.2015.1009629. Epub 2015 Feb 3.
- Nagoshi N, Nakashima H, Fehlings MG. Riluzole as a neuroprotective drug for spinal cord injury: from bench to bedside. Molecules. 2015 Apr 29;20(5):7775-89. doi: 10.3390/molecules20057775.
- Fehlings MG, Nakashima H, Nagoshi N, Chow DS, Grossman RG, Kopjar B. Rationale, design and critical end points for the Riluzole in Acute Spinal Cord Injury Study (RISCIS): a randomized, double-blinded, placebo-controlled parallel multi-center trial. Spinal Cord. 2016 Jan;54(1):8-15. doi: 10.1038/sc.2015.95. Epub 2015 Jun 23.
- Chow DS, Teng Y, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Johnson MM, Boakye M, Frankowski RF, Fehlings MG, Grossman RG. Pharmacology of riluzole in acute spinal cord injury. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):129-40. doi: 10.3171/2012.5.AOSPINE12112.
- Wilson JR, Fehlings MG. Riluzole for acute traumatic spinal cord injury: a promising neuroprotective treatment strategy. World Neurosurg. 2014 May-Jun;81(5-6):825-9. doi: 10.1016/j.wneu.2013.01.001. Epub 2013 Jan 4.
- Satkunendrarajah K, Nassiri F, Karadimas SK, Lip A, Yao G, Fehlings MG. Riluzole promotes motor and respiratory recovery associated with enhanced neuronal survival and function following high cervical spinal hemisection. Exp Neurol. 2016 Feb;276:59-71. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.09.011. Epub 2015 Sep 21.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Trauma, Sistema Nervioso
- Enfermedades de la médula espinal
- Heridas y Lesiones
- Lesiones de la médula espinal
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Antagonistas de aminoácidos excitatorios
- Agentes de aminoácidos excitatorios
- Agentes neuroprotectores
- Agentes Protectores
- Anticonvulsivos
- Riluzol
Otros números de identificación del estudio
- SPN-12-001
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