Riluzol a gerincvelő-sérülések vizsgálatában (RISCIS)

Jelenleg csak Észak-Amerikában több mint 1 millió ember él gerincvelősérüléssel (SCI), és ezeknek a betegeknek a heveny kezelésének és krónikus ellátásának éves költsége összesen négymilliárd dollár. Az SCI világméretű prevalenciája nem ismert, a becslések akár 250 millió egyedre is terjedhetnek. A SCI előfordulási gyakorisága a fejlett országokban a becslések szerint 10-40 eset/millió lakos. Az SCI személyes és társadalmi szintű óriási hatása ellenére továbbra sem létezik hatékony és biztonságos SCI gyógyszeres kezelés, amelyről kimutatták, hogy javítja a neurológiai és funkcionális eredményeket a hosszú távú követés során.

A traumás SCI után bekövetkező neurológiai szövetpusztulás végső foka mind az elsődleges, mind a másodlagos sérülési mechanizmusok eredménye. A zsinór elsődleges mechanikai sérülése káros, downstream események későbbi jelzési kaszkádját indítja el, amelyeket másodlagos sérülési mechanizmusoknak nevezünk. Ezek a másodlagos károsodási mechanizmusok közé tartozik az ischaemia, az intersticiális és celluláris ionegyensúly felborulása, a szabad gyökök képződése, a glutamáterg excitotoxicitás, a lipidperoxidáció és az arachidonsav metabolitok képződése. Bár terápiás szempontból keveset tehetünk az elsődleges sérülés során elszenvedett károsodások kijavítására, a másodlagos sérülési események kifejlődésének mérséklésével lehetőség nyílik a maradék életképes neurológiai szövet megőrzésére és a neurológiai kimenetel javítására. Meggyőző bizonyítékok állnak rendelkezésre a preklinikai területről, hogy a riluzol farmakológiai hatóanyag gyengíti a másodlagos sérülési kaszkád bizonyos aspektusait, ami csökkent neurológiai szövetpusztuláshoz vezet állati SCI modellekben. A riluzol, a nátriumcsatorna-blokkoló benzotiazol görcsoldó, specifikusan fejti ki neuroprotektív hatását azáltal, hogy segít fenntartani a neuronális celluláris ionegyensúlyt, és csökkenti az excitotoxikus glutamát felszabadulását az SCI utáni környezetben. A rágcsálók SCI-modelljében végzett számos preklinikai vizsgálat összefüggésbe hozta a riluzol beadását a sérülés helyén a neurális szövetek megnövekedett megőrzésével, valamint a jobb viselkedési eredményekkel, összehasonlítva a placebóval vagy más nátriumcsatorna-blokkoló gyógyszerekkel. A klinikai területen, míg a riluzolt nem vizsgálták alaposan az SCI összefüggésében, széles körben alkalmazták az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) kezelésében. Egy 2007-es Cochrane-áttekintés, amely 4 placebo-kontrollos randomizált vizsgálat eredményeit összegezte, arra a következtetésre jutott, hogy napi 100 mg-os dózisban a riluzol biztonságos, és 2-3 hónappal javítja az átlagos túlélést az ALS-ben szenvedő betegeknél. Ami a nemkívánatos eseményeket (AE) illeti, a riluzol jól tolerálható volt, bár a kezelt betegek 2,6-szor nagyobb valószínűséggel tapasztalták a szérum alanin-transzamináz (ALT) háromszoros emelkedését, mint a placebóval kezelt betegek. Ez a hatás azonban egyenletesen reverzibilisnek bizonyult a riluzol-terápia abbahagyásával, és csak több hónapos gyógyszeradagolás után jelentették. A közelmúltban a riluzol klinikai biztonságosságát és farmakokinetikai profilját egy többközpontú kísérleti vizsgálatban tanulmányozták traumás SCI összefüggésében. Összesen 36 beteg kapott napi kétszer 50 mg riluzolt orálisan 2 héten keresztül, és a kezelést a sérülést követő 12 órán belül kezdték meg minden betegnél. A 12 órás adagolási ablakot, valamint a terápia 2 hetes időtartamát úgy választottuk meg, hogy a gyógyszeradagolás időtartamát az SCI utáni glutamáterg excitotoxicitás ismert időszakához (a sérülés után néhány perccel a sérülés utáni 2 hétig) igazítsák. Mivel a végső elemzés jelenleg szakértői értékelés alatt áll, ennek a vizsgálatnak a befejezése megerősítette a riluzol adagolásának elfogadható biztonsági profilját, amelyet korábban az ALS-irodalomban dokumentáltak, és megalapozta egy nagyszabású hatékonysági vizsgálat elvégzését, amely ezt a terápiát vizsgálja.

Jelenleg nincs olyan specifikus farmakológiai terápia, amelyet minden traumás SCI-ben szenvedő betegnek egységesen adnak. Ennek eredményeként a placebo-kontrollos összehasonlító csoport etikus és indokolt.

A jelenlegi vizsgálat célja a riluzol hatékonyságának és biztonságosságának értékelése akut SCI-ben szenvedő betegek kezelésében.

A jelenlegi II/III-as fázisú vizsgálat elsődleges célja a riluzol jobbságának értékelése, 2x100 mg-os dózisban a sérülést követő első 24 órában, majd 2x50 mg-os adagban a következő 13 napon keresztül, a placebóhoz képest. a 180 nap és a kiindulási állapot közötti változásban a gerincvelői sérülések vizsgálatának neurológiai osztályozására vonatkozó nemzetközi szabvány (ISNCSCI) motoros pontszám szerint mérve akut traumás SCI-ben szenvedő betegeknél, akik kevesebb, mint 12 órával a sérülés után jelentkeznek a kórházba.

A másodlagos célkitűzések a riluzol általános neurológiai felépülésre, szenzoros helyreállításra, funkcionális kimenetelekre, életminőségre, egészségügyi hasznosságra, mortalitásra és nemkívánatos eseményekre gyakorolt ​​hatásainak értékelése. A munkahipotézis az, hogy a riluzollal kezelt alanyok jobb motoros, szenzoros, funkcionális és életminőségi eredményeket tapasztalnak, mint a placebót kapók, és elfogadható biztonsági profillal.