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Riluzol in der Studie zu Rückenmarksverletzungen (RISCIS)

16. April 2021 aktualisiert von: AOSpine North America Research Network

Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Riluzol bei akuter Rückenmarksverletzung

Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Riluzol bei der Behandlung von Patienten mit akuter Rückenmarksverletzung zu bewerten. Das primäre Ziel ist die Bewertung der Überlegenheit von Riluzol bei einer Dosis von 2 x 100 mg in den ersten 24 Stunden, gefolgt von 2 x 50 mg in den folgenden 13 Tagen nach der Verletzung, im Vergleich zu Placebo, in Bezug auf die Veränderung zwischen 180 Tagen und dem Ausgangswert in motorische Ergebnisse, gemessen anhand des International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury Examination (ISNCSCI) Motor Score, bei Patienten mit akuter traumatischer Querschnittslähmung, die sich weniger als 12 Stunden nach der Verletzung im Krankenhaus vorstellen. Sekundäre Ziele sind die Bewertung der Auswirkungen von Riluzol auf die allgemeine neurologische Erholung, sensorische Erholung, funktionelle Ergebnisse, Lebensqualitätsergebnisse, Gesundheitsnutzen, Mortalität und unerwünschte Ereignisse. Die Arbeitshypothese lautet, dass die mit Riluzol behandelten Probanden im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Probanden bessere motorische, sensorische, funktionelle und Lebensqualitätsergebnisse bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil erfahren werden.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Derzeit leben allein in Nordamerika über 1 Million Menschen mit einer Rückenmarksverletzung (SCI), wobei sich die jährlichen Kosten für die Akutbehandlung und chronische Versorgung dieser Patienten auf insgesamt vier Milliarden US-Dollar belaufen. Die weltweite Prävalenz von SCI ist unbekannt, mit Schätzungen von bis zu 250 Millionen Personen. Die Inzidenz von SCI in entwickelten Ländern wurde auf 10 bis 40 Fälle pro Million Einwohner geschätzt. Trotz der immensen Auswirkungen von SCI auf persönlicher und gesellschaftlicher Ebene fehlt eine wirksame und sichere pharmakologische Behandlung für SCI, die nachweislich die neurologischen und funktionellen Ergebnisse bei der Langzeitnachsorge verbessert.

Der endgültige Grad der neurologischen Gewebezerstörung, der nach einer traumatischen SCI auftritt, ist ein Produkt sowohl primärer als auch sekundärer Verletzungsmechanismen. Die primäre mechanische Verletzung des Rückenmarks löst eine nachfolgende Signalkaskade schädlicher Downstream-Ereignisse aus, die zusammenfassend als sekundäre Verletzungsmechanismen bekannt sind. Diese sekundären Verletzungsmechanismen umfassen Ischämie, interstitielles und zelluläres Ionenungleichgewicht, Bildung freier Radikale, glutamaterge Exzitotoxizität, Lipidperoxidation und Bildung von Arachidonsäure-Metaboliten. Obwohl aus therapeutischer Sicht wenig getan werden kann, um den während der primären Verletzung erlittenen Schaden zu korrigieren, besteht durch die Milderung der Entwicklung sekundärer Verletzungsereignisse die Möglichkeit, verbleibendes lebensfähiges neurologisches Gewebe zu erhalten und die neurologischen Ergebnisse zu verbessern. Es gibt überzeugende Beweise aus dem präklinischen Bereich, dass der pharmakologische Wirkstoff Riluzol bestimmte Aspekte der sekundären Verletzungskaskade abschwächt, was zu einer verminderten neurologischen Gewebezerstörung in SCI-Tiermodellen führt. Riluzol, ein natriumkanalblockierendes Benzothiazol-Antikonvulsivum, übt seine neuroprotektive Wirkung insbesondere aus, indem es hilft, das neuronale zelluläre Ionengleichgewicht aufrechtzuerhalten und die Freisetzung von exzitotoxischem Glutamat in der post-SCI-Umgebung zu reduzieren. Mehrere präklinische Studien im Nager-SCI-Modell haben die Verabreichung von Riluzol mit einer erhöhten Erhaltung des neuralen Gewebes an der Verletzungsstelle verbunden, zusätzlich zu verbesserten Verhaltensergebnissen im Vergleich zur Verabreichung von Placebo oder anderen Natriumkanalblockern. Im klinischen Bereich wurde Riluzol zwar nicht ausführlich im Zusammenhang mit SCI untersucht, es wurde jedoch häufig zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS) eingesetzt. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2007, in dem die Ergebnisse von 4 placebokontrollierten, randomisierten Studien zusammengefasst wurden, kam zu dem Schluss, dass Riluzol bei einer Dosis von 100 mg täglich sicher ist und das mediane Überleben bei Patienten mit ALS um 2-3 Monate verbessert. Im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse (AEs) wurde Riluzol gut vertragen, obwohl behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, eine 2,6-mal höhere Wahrscheinlichkeit hatten, einen dreifachen Anstieg der Serum-Alanin-Transaminase (ALT) zu erfahren. Es wurde jedoch festgestellt, dass dieser Effekt mit Beendigung der Riluzol-Therapie einheitlich reversibel war und erst nach mehrmonatiger Medikamenteneinnahme berichtet wurde. Kürzlich wurden die klinische Sicherheit und das pharmakokinetische Profil von Riluzol in einer multizentrischen Pilotstudie im Zusammenhang mit traumatischer Rückenmarksverletzung untersucht. Insgesamt 36 Patienten erhielten 2 Wochen lang zweimal täglich eine orale Dosis von 50 mg Riluzol, wobei die Behandlung bei allen Patienten innerhalb von 12 Stunden nach der Verletzung begonnen wurde. Das 12-Stunden-Dosierungsfenster sowie die 2-wöchige Therapiedauer wurden gewählt, um den Zeitraum der Medikamentenverabreichung an den bekannten Zeitraum der glutamatergen Exzitotoxizität nach SCI anzupassen (einige Minuten nach der Verletzung bis 2 Wochen nach der Verletzung). Da die endgültige Analyse derzeit einem Peer-Review unterzogen wird, hat der Abschluss dieser Studie das akzeptable Sicherheitsprofil der Verabreichung von Riluzol bestätigt, das zuvor in der ALS-Literatur dokumentiert wurde, und die Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten Wirksamkeitsstudie zur Untersuchung dieser Therapie nachgewiesen.

Derzeit gibt es keine spezifische pharmakologische Therapie, die allen Patienten mit traumatischer QSL einheitlich verabreicht wird. Daher ist eine Placebo-kontrollierte Vergleichsgruppe ethisch vertretbar.

Ziel der aktuellen Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Riluzol bei der Behandlung von Patienten mit akuter QSL zu bewerten.

Das primäre Ziel der aktuellen Phase-II/III-Studie ist die Bewertung der Überlegenheit von Riluzol in einer Dosis von 2 x 100 mg in den ersten 24 Stunden, gefolgt von 2 x 50 mg für die folgenden 13 Tage nach der Verletzung, im Vergleich zu Placebo. in der Änderung zwischen 180 Tagen und dem Ausgangswert der motorischen Ergebnisse, gemessen anhand des International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury Examination (ISNCSCI) Motor Score, bei Patienten mit akuter traumatischer Querschnittslähmung, die weniger als 12 Stunden nach der Verletzung im Krankenhaus vorstellig wurden.

Sekundäre Ziele sind die Bewertung der Auswirkungen von Riluzol auf die allgemeine neurologische Erholung, sensorische Erholung, funktionelle Ergebnisse, Lebensqualitätsergebnisse, Gesundheitsnutzen, Mortalität und unerwünschte Ereignisse. Die Arbeitshypothese lautet, dass die mit Riluzol behandelten Probanden im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Probanden bessere motorische, sensorische, funktionelle und Lebensqualitätsergebnisse bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil erfahren werden.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

193

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Australien
    • New South Wales
      • Newcastle, New South Wales, Australien, 2310
        • John Hunter Hospital
      • Randwick, New South Wales, Australien, 2031
        • Prince of Wales Hospital
      • Ryde, New South Wales, Australien, 2112
        • Royal Rehab
      • St Leonards, New South Wales, Australien, 2065
        • Royal North Shore Hospital
    • South Australia
      • Adelaide, South Australia, Australien, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
  • Kanada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 1M9
        • University of British Columbia
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
        • Sunnybrook Health Sciences Centre
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5T 2S8
        • University of Toronto Hospital
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5R 1C6
        • St. Michael's Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85013
        • Barrow Neurological Institute
    • California
      • San Jose, California, Vereinigte Staaten, 95128
        • Santa Clara Valley Medical Center
    • Florida
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • University of Miami
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30303
        • Emory University
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Vereinigte Staaten, 66160
        • Kansas University Medical Center
    • Kentucky
      • Louisville, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40202
        • University of Louisville
    • Louisiana
      • Baton Rouge, Louisiana, Vereinigte Staaten, 70803
        • Louisiana State University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21201
        • University of Maryland
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic
    • Missouri
      • Columbia, Missouri, Vereinigte Staaten, 65212
        • University of Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Hospital of the University of Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19107
        • Thomas Jefferson University
    • Texas
      • Fort Sam Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 78234
        • Brooke Army Medical Center
      • Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
        • UT Health Center
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84112
        • University of Utah
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, Vereinigte Staaten, 22908
        • University of Virginia
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98122
        • Swedish Hospital
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53706
        • University of Wisconsin - Madison
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Medical College of Wisconsin

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

AUFNAHME:

  • Alter zwischen 18 und 75 Jahren inklusive
  • Fähigkeit, bei der Durchführung einer standardisierten neurologischen Untersuchung nach ISNCSCI-Standards mitzuarbeiten (einschließlich Patienten, die an ein Beatmungsgerät angeschlossen sind)
  • Bereit und in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten
  • Unterschriebene Einwilligungserklärung (ICD) des Patienten, gesetzlichen Vertreters oder Zeugen
  • Kann das Prüfpräparat innerhalb von 12 Stunden nach der Verletzung erhalten
  • ISNCSCI-Beeinträchtigungsskala Grad „A“, „B“ oder „C“ basierend auf der ersten ISNCSCI-Bewertung nach der Ankunft im Krankenhaus
  • Neurologisches Verletzungsniveau zwischen C4-C8 basierend auf der ersten ISNCSCI-Bewertung nach der Ankunft im Krankenhaus
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-β-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest oder einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben

AUSSCHLUSS:

  • Verletzung durch Penetrationsmechanismus
  • Signifikante begleitende Kopfverletzung, definiert durch einen Glasgow Coma Scale-Score < 14 mit einer klinisch signifikanten Anomalie auf einem Kopf-CT (Kopf-CT nur bei Patienten erforderlich, bei denen eine Hirnverletzung vermutet wird, nach Ermessen des Prüfarztes)
  • Vorbestehende neurologische oder psychische Störung, die eine genaue Bewertung und Nachsorge ausschließen würde (z. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, instabile psychiatrische Störung mit Halluzinationen und/oder Wahnvorstellungen oder Schizophrenie)
  • Vorgeschichte von Rückenmarksverletzungen
  • Kürzliche Vorgeschichte (weniger als 1 Jahr) von Abhängigkeit von chemischen Substanzen oder signifikanten psychosozialen Störungen, die sich nach Meinung des Prüfarztes auf das Ergebnis oder die Teilnahme an der Studie auswirken können
  • Ist ein Gefangener
  • Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem anderen Prüfpräparat oder Prüfgerät innerhalb der letzten 30 Tage
  • Überempfindlichkeit gegen Riluzol oder einen seiner Bestandteile
  • Neutropenie, gemessen als absolute Neutrophilenzahl (ANC), gemessen in Zellen pro Mikroliter Blut von < 1500 beim Screening-Besuch
  • Kreatininspiegel von > 1,2 Milligramm (mg) pro Deziliter (dl) bei Männern oder > 1,1 mg pro dl bei Frauen beim Screening-Besuch
  • Leberenzyme (ALT/SGPT oder AST/SGOT) 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening-Besuch
  • Aktive Lebererkrankung oder klinische Gelbsucht
  • Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) oder AIDS-verwandter Komplex
  • Aktive Malignität oder Vorgeschichte einer invasiven Malignität innerhalb der letzten fünf Jahre, mit Ausnahme von oberflächlichem Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das definitiv behandelt wurde. Patienten mit Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, die definitiv mehr als 1 Jahr vor der Aufnahme behandelt wurden, können an der Studie teilnehmen
  • Laktation beim Screening-Besuch
  • Der Proband nimmt derzeit und wird die nächsten 14 Tage weiterhin eines der folgenden Medikamente einnehmen, die als CYP1A2-Hemmer oder -Induktoren eingestuft sind*:

Inhibitoren:

  • Ciprofloxacin
  • Enoxacin
  • Fluvoxamin
  • Methoxsalen
  • Mexiletin
  • Orale Kontrazeptiva
  • Phenylpropanolamin
  • Thiabendazol
  • Zileuton

Induktoren:

  • Montelukast

  • Phenytoin

    • Hinweis: keine Auswaschphase erforderlich; Wenn diese Medikamente abgesetzt werden, können die Probanden in die Studie aufgenommen werden

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Placebo
Arzneimittel: Placebo
Placebo 2x in den ersten 24 Stunden; Placebo 2x Tag 2--14
Experimental: Riluzol
Arzneimittel: Riluzol
100 mg BID die ersten 24 Stunden nach der Verletzung; 50 mg BID 2–14 Tage nach der Verletzung

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Veränderung des ISNCSCI Total Motor Score zwischen 180 Tagen und dem Ausgangswert
Zeitfenster: 180 Tage
180 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

AOSpine North America Research Network

Mitarbeiter

United States Department of Defense
Rick Hansen Institute
Christopher Reeve Paralysis Foundation
AO Foundation, AO Spine

Ermittler

  • Hauptermittler: Michael Fehlings, MD, PhD, University Health Network, Toronto, Canada
  • Studienleiter: Branko Kopjar, MD, PhD, University of Washington

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Oktober 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

8. Oktober 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

8. Oktober 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Mai 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Mai 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

14. Mai 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. April 2021

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. April 2021

Zuletzt verifiziert

1. April 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SPN-12-001

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