Riluzol in der Studie zu Rückenmarksverletzungen (RISCIS)

Derzeit leben allein in Nordamerika über 1 Million Menschen mit einer Rückenmarksverletzung (SCI), wobei sich die jährlichen Kosten für die Akutbehandlung und chronische Versorgung dieser Patienten auf insgesamt vier Milliarden US-Dollar belaufen. Die weltweite Prävalenz von SCI ist unbekannt, mit Schätzungen von bis zu 250 Millionen Personen. Die Inzidenz von SCI in entwickelten Ländern wurde auf 10 bis 40 Fälle pro Million Einwohner geschätzt. Trotz der immensen Auswirkungen von SCI auf persönlicher und gesellschaftlicher Ebene fehlt eine wirksame und sichere pharmakologische Behandlung für SCI, die nachweislich die neurologischen und funktionellen Ergebnisse bei der Langzeitnachsorge verbessert.

Der endgültige Grad der neurologischen Gewebezerstörung, der nach einer traumatischen SCI auftritt, ist ein Produkt sowohl primärer als auch sekundärer Verletzungsmechanismen. Die primäre mechanische Verletzung des Rückenmarks löst eine nachfolgende Signalkaskade schädlicher Downstream-Ereignisse aus, die zusammenfassend als sekundäre Verletzungsmechanismen bekannt sind. Diese sekundären Verletzungsmechanismen umfassen Ischämie, interstitielles und zelluläres Ionenungleichgewicht, Bildung freier Radikale, glutamaterge Exzitotoxizität, Lipidperoxidation und Bildung von Arachidonsäure-Metaboliten. Obwohl aus therapeutischer Sicht wenig getan werden kann, um den während der primären Verletzung erlittenen Schaden zu korrigieren, besteht durch die Milderung der Entwicklung sekundärer Verletzungsereignisse die Möglichkeit, verbleibendes lebensfähiges neurologisches Gewebe zu erhalten und die neurologischen Ergebnisse zu verbessern. Es gibt überzeugende Beweise aus dem präklinischen Bereich, dass der pharmakologische Wirkstoff Riluzol bestimmte Aspekte der sekundären Verletzungskaskade abschwächt, was zu einer verminderten neurologischen Gewebezerstörung in SCI-Tiermodellen führt. Riluzol, ein natriumkanalblockierendes Benzothiazol-Antikonvulsivum, übt seine neuroprotektive Wirkung insbesondere aus, indem es hilft, das neuronale zelluläre Ionengleichgewicht aufrechtzuerhalten und die Freisetzung von exzitotoxischem Glutamat in der post-SCI-Umgebung zu reduzieren. Mehrere präklinische Studien im Nager-SCI-Modell haben die Verabreichung von Riluzol mit einer erhöhten Erhaltung des neuralen Gewebes an der Verletzungsstelle verbunden, zusätzlich zu verbesserten Verhaltensergebnissen im Vergleich zur Verabreichung von Placebo oder anderen Natriumkanalblockern. Im klinischen Bereich wurde Riluzol zwar nicht ausführlich im Zusammenhang mit SCI untersucht, es wurde jedoch häufig zur Behandlung von amyotropher Lateralsklerose (ALS) eingesetzt. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2007, in dem die Ergebnisse von 4 placebokontrollierten, randomisierten Studien zusammengefasst wurden, kam zu dem Schluss, dass Riluzol bei einer Dosis von 100 mg täglich sicher ist und das mediane Überleben bei Patienten mit ALS um 2-3 Monate verbessert. Im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse (AEs) wurde Riluzol gut vertragen, obwohl behandelte Patienten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, eine 2,6-mal höhere Wahrscheinlichkeit hatten, einen dreifachen Anstieg der Serum-Alanin-Transaminase (ALT) zu erfahren. Es wurde jedoch festgestellt, dass dieser Effekt mit Beendigung der Riluzol-Therapie einheitlich reversibel war und erst nach mehrmonatiger Medikamenteneinnahme berichtet wurde. Kürzlich wurden die klinische Sicherheit und das pharmakokinetische Profil von Riluzol in einer multizentrischen Pilotstudie im Zusammenhang mit traumatischer Rückenmarksverletzung untersucht. Insgesamt 36 Patienten erhielten 2 Wochen lang zweimal täglich eine orale Dosis von 50 mg Riluzol, wobei die Behandlung bei allen Patienten innerhalb von 12 Stunden nach der Verletzung begonnen wurde. Das 12-Stunden-Dosierungsfenster sowie die 2-wöchige Therapiedauer wurden gewählt, um den Zeitraum der Medikamentenverabreichung an den bekannten Zeitraum der glutamatergen Exzitotoxizität nach SCI anzupassen (einige Minuten nach der Verletzung bis 2 Wochen nach der Verletzung). Da die endgültige Analyse derzeit einem Peer-Review unterzogen wird, hat der Abschluss dieser Studie das akzeptable Sicherheitsprofil der Verabreichung von Riluzol bestätigt, das zuvor in der ALS-Literatur dokumentiert wurde, und die Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten Wirksamkeitsstudie zur Untersuchung dieser Therapie nachgewiesen.

Derzeit gibt es keine spezifische pharmakologische Therapie, die allen Patienten mit traumatischer QSL einheitlich verabreicht wird. Daher ist eine Placebo-kontrollierte Vergleichsgruppe ethisch vertretbar.

Ziel der aktuellen Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Riluzol bei der Behandlung von Patienten mit akuter QSL zu bewerten.

Das primäre Ziel der aktuellen Phase-II/III-Studie ist die Bewertung der Überlegenheit von Riluzol in einer Dosis von 2 x 100 mg in den ersten 24 Stunden, gefolgt von 2 x 50 mg für die folgenden 13 Tage nach der Verletzung, im Vergleich zu Placebo. in der Änderung zwischen 180 Tagen und dem Ausgangswert der motorischen Ergebnisse, gemessen anhand des International Standards for Neurological Classification of Spinal Cord Injury Examination (ISNCSCI) Motor Score, bei Patienten mit akuter traumatischer Querschnittslähmung, die weniger als 12 Stunden nach der Verletzung im Krankenhaus vorstellig wurden.

Sekundäre Ziele sind die Bewertung der Auswirkungen von Riluzol auf die allgemeine neurologische Erholung, sensorische Erholung, funktionelle Ergebnisse, Lebensqualitätsergebnisse, Gesundheitsnutzen, Mortalität und unerwünschte Ereignisse. Die Arbeitshypothese lautet, dass die mit Riluzol behandelten Probanden im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Probanden bessere motorische, sensorische, funktionelle und Lebensqualitätsergebnisse bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil erfahren werden.