Riluzole i ryggmärgsskadastudie (RISCIS)
En multicenter, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, prövning av effektivitet och säkerhet av Riluzole vid akut ryggmärgsskada
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
För närvarande finns det över 1 miljon människor som lever med ryggmärgsskada (SCI) bara i Nordamerika, med årliga kostnader för akut behandling och kronisk vård av dessa patienter på totalt fyra miljarder dollar. Den globala prevalensen av SCI är okänd, med uppskattningar som sträcker sig upp till 250 miljoner individer. Incidensen av SCI i utvecklade länder har uppskattats till mellan 10 - 40 fall per miljon invånare. Trots den enorma effekten av SCI på en personlig och samhällelig nivå förblir en effektiv och säker farmakologisk behandling för SCI, som har visat sig förbättra neurologiska och funktionella resultat vid långtidsuppföljning, frånvarande.
Den slutliga graden av neurologisk vävnadsdestruktion som inträffar efter traumatisk SCI är en produkt av både primära och sekundära skademekanismer. Den primära mekaniska skadan på sladden initierar en efterföljande signaleringskaskad av skadliga nedströmshändelser, kollektivt kända som sekundära skademekanismer. Dessa sekundära skademekanismer inkluderar ischemi, interstitiell och cellulär jonisk obalans, bildning av fria radikaler, glutamaterg excitotoxicitet, lipidperoxidation och generering av arakidonsyrametaboliter. Även om lite kan göras från en terapeutisk synpunkt för att korrigera skada som uppstått under den primära skadan, genom att mildra utvecklingen av sekundära skadehändelser finns det möjlighet att bevara kvarvarande livsduglig neurologisk vävnad och förbättra neurologiska resultat. Det finns övertygande bevis från det prekliniska området för att det farmakologiska medlet riluzol dämpar vissa aspekter av den sekundära skadekaskaden, vilket leder till minskad neurologisk vävnadsdestruktion i djur-SCI-modeller. Riluzole, ett antikonvulsivt antikonvulsivt antikonvulsivt bensotiazol som blockerar natriumkanaler, utövar specifikt sin neuroprotektiva effekt genom att hjälpa till att upprätthålla neuronal cellulär jonbalans och genom att minska frisättningen av excitotoxiskt glutamat i post-SCI-miljö. Flera prekliniska studier i SCI-modellen för gnagare har associerat administrering av riluzol med ökad bevarande av neural vävnad vid skadan, förutom förbättrade beteenderesultat, jämfört med administrering av placebo eller andra natriumkanalblockerande läkemedel. På det kliniska området, medan riluzol inte har studerats i stor utsträckning i samband med SCI, har det använts i stor utsträckning vid behandling av amyotrofisk lateralskleros (ALS). En Cochrane-översikt från 2007, som sammanfattar resultaten från 4 placebokontrollerade randomiserade studier, drog slutsatsen att vid en dos på 100 mg dagligen är riluzol säkert och förbättrar medianöverlevnaden med 2-3 månader hos patienter med ALS. När det gäller biverkningar (AE) tolererades riluzol väl, även om det var 2,6 gånger större sannolikhet för behandlade patienter att uppleva en trefaldig ökning av serumalanintransaminas (ALAT) jämfört med patienter som behandlades med placebo. Denna effekt befanns emellertid vara likformigt reversibel med upphörande av riluzolbehandling och rapporterades först efter flera månaders medicinadministrering. Nyligen har den kliniska säkerheten och farmakokinetiska profilen för riluzol studerats i en multicenterpilotstudie i samband med traumatisk SCI. Totalt 36 patienter fick en oral dos av riluzol 50 mg två gånger dagligen under 2 veckor, med behandling inledd inom 12 timmar efter skadan för alla patienter. Doseringsfönstret på 12 timmar, såväl som terapins varaktighet på 2 veckor, valdes för att matcha perioden för läkemedelsadministrering med den kända perioden av glutamaterg excitotoxicitet efter SCI (flera minuter efter skada till 2 veckor efter skada). Med den slutliga analysen som för närvarande genomgår peer review, har slutförandet av denna studie bekräftat den acceptabla säkerhetsprofilen för administrering av riluzol som tidigare dokumenterats i ALS-litteraturen, och har fastställt möjligheten att genomföra en storskalig effektstudie som undersöker denna terapi.
För närvarande finns det ingen specifik farmakologisk terapi som ges enhetligt till alla patienter med traumatisk SCI. Som ett resultat är en placebokontrollerad jämförelsegrupp etisk och försvarbar.
Syftet med den aktuella studien är att utvärdera effektivitet och säkerhet av riluzol vid behandling av patienter med akut SCI.
Det primära syftet med den pågående fas II/III-studien är att utvärdera överlägsenheten av riluzol, vid en dos på 2 x 100 mg de första 24 timmarna följt av 2 x 50 mg under de följande 13 dagarna efter skadan, jämfört med placebo, i förändring mellan 180 dagar och baslinje i motoriska utfall mätt med internationella standarder för neurologisk klassificering av ryggmärgsskada (ISNCSCI) Motor Score, hos patienter med akut traumatisk SCI, som presenteras på sjukhuset mindre än 12 timmar efter skadan.
Sekundära mål är att utvärdera effekterna av riluzol på övergripande neurologisk återhämtning, sensorisk återhämtning, funktionella resultat, livskvalitetsresultat, hälsohjälpmedel, dödlighet och biverkningar. Arbetshypotesen är att de riluzolbehandlade patienterna kommer att uppleva överlägsna motoriska, sensoriska, funktionella och livskvalitetsresultat jämfört med de som får placebo, med en acceptabel säkerhetsprofil.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 3
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
New South Wales
-
Newcastle, New South Wales, Australien, 2310
- John Hunter Hospital
-
Randwick, New South Wales, Australien, 2031
- Prince of Wales Hospital
-
Ryde, New South Wales, Australien, 2112
- Royal Rehab
-
St Leonards, New South Wales, Australien, 2065
- Royal North Shore Hospital
-
-
South Australia
-
Adelaide, South Australia, Australien, 5000
- Royal Adelaide Hospital
-
-
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Förenta staterna, 85013
- Barrow Neurological Institute
-
-
California
-
San Jose, California, Förenta staterna, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Förenta staterna, 33136
- University of Miami
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30303
- Emory University
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Förenta staterna, 66160
- Kansas University Medical Center
-
-
Kentucky
-
Louisville, Kentucky, Förenta staterna, 40202
- University of Louisville
-
-
Louisiana
-
Baton Rouge, Louisiana, Förenta staterna, 70803
- Louisiana State University
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21201
- University of Maryland
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Missouri
-
Columbia, Missouri, Förenta staterna, 65212
- University of Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Förenta staterna, 63110
- Washington University
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19107
- Thomas Jefferson University
-
-
Texas
-
Fort Sam Houston, Texas, Förenta staterna, 78234
- Brooke Army Medical Center
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- UT Health Center
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Förenta staterna, 84112
- University of Utah
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Förenta staterna, 22908
- University of Virginia
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Förenta staterna, 98122
- Swedish Hospital
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Förenta staterna, 53706
- University of Wisconsin - Madison
-
Milwaukee, Wisconsin, Förenta staterna, 53226
- Medical College of Wisconsin
-
-
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 1M9
- University of British Columbia
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5T 2S8
- University of Toronto Hospital
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5R 1C6
- St. Michael's Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
INKLUSION:
- Ålder mellan 18 och 75 år inklusive
- Kunna samarbeta i slutförandet av en standardiserad neurologisk undersökning enligt ISNCSCI-standarder (inkluderar patienter som är på ventilator)
- Vill och kan följa studieprotokollet
- Undertecknat dokument för informerat samtycke (ICD) av patient, juridiskt ombud eller vittne
- Kan ta emot undersökningsläkemedlet inom 12 timmar efter skadan
- ISNCSCI Impairment Scale Grade "A", "B" eller "C" baserat på den första ISNCSCI-utvärderingen efter ankomsten till sjukhuset
- Neurologisk skadenivå mellan C4-C8 baserat på första ISNCSCI-utvärdering efter ankomst till sjukhuset
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest eller ett negativt uringraviditetstest
UTESLUTNING:
- Skada till följd av penetrerande mekanism
- Signifikant samtidig huvudskada definierad av en Glasgow Coma Scale-poäng < 14 med en kliniskt signifikant abnormitet på en huvud-CT (huvud-CT krävs endast för patienter som misstänks ha en hjärnskada enligt utredarens bedömning)
- Redan existerande neurologisk eller psykisk störning som skulle utesluta korrekt utvärdering och uppföljning (dvs. Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, instabil psykiatrisk störning med hallucinationer och/eller vanföreställningar eller schizofreni)
- Tidigare historia av ryggmärgsskada
- Ny historia (mindre än 1 år) av kemiskt ämnesberoende eller betydande psykosocial störning som kan påverka resultatet eller studiedeltagandet, enligt utredaren
- Är fånge
- Deltagande i en klinisk prövning av en annan undersökningsläkemedel eller undersökningsanordning inom de senaste 30 dagarna
- Överkänslighet mot riluzol eller någon av dess komponenter
- Neutropeni mätt som absolut antal neutrofiler (ANC) mätt i celler per mikroliter blod på < 1500 vid screeningbesök
- Kreatininnivå på > 1,2 milligram (mg) per deciliter (dL) hos män eller > 1,1 mg per dL hos kvinnor vid screeningbesök
- Leverenzymer (ALT/SGPT eller AST/SGOT) 3 gånger den övre normalgränsen (ULN) vid screeningbesök
- Aktiv leversjukdom eller klinisk gulsot
- Förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) eller AIDS-relaterat komplex
- Aktiv malignitet eller historia av invasiv malignitet under de senaste fem åren, med undantag för ytligt basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som definitivt har behandlats. Patienter med karcinom in situ i livmoderhalsen som definitivt behandlats mer än 1 år före inskrivning kan delta i studien
- Ammar vid screeningbesök
- Personen använder för närvarande, och kommer att fortsätta att använda under de kommande 14 dagarna, någon av följande mediciner som är klassificerade som CYP1A2-hämmare eller inducerare*:
Inhibitorer:
- Ciprofloxacin
- Enoxacin
- Fluvoxamin
- Metoxsalen
- Mexiletin
- Orala preventivmedel
- Fenylpropanolamin
- Tiabendazol
- Zileuton
Inducerare:
- Montelukast
fenytoin
- Obs: ingen tvättperiod krävs; om dessa mediciner avbryts är försökspersonerna berättigade att registreras i prövningen
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo-jämförare: Placebo
|
Placebo 2x under de första 24 timmarna; Placebo 2x dag 2--14
|
|
Experimentell: Riluzol
|
100 mg två gånger dagligen första 24 timmarna efter skadan; 50 mg BID 2–14 dagar efter skadan
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Förändring i ISNCSCI Total Motor Score mellan 180 dagar och baslinjen
Tidsram: 180 dagar
|
180 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Michael Fehlings, MD, PhD, University Health Network, Toronto, Canada
- Studierektor: Branko Kopjar, MD, PhD, University of Washington
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Fehlings MG, Wilson JR, Frankowski RF, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Harkema SJ, Guest JD, Tator CH, Burau KD, Johnson MW, Grossman RG. Riluzole for the treatment of acute traumatic spinal cord injury: rationale for and design of the NACTN Phase I clinical trial. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):151-6. doi: 10.3171/2012.4.AOSPINE1259.
- Fehlings MG, Wilson JR, O'Higgins M. Introduction: Spinal cord injury at the cutting edge of clinical translation: a focus issue collaboration between NACTN and AOSpine North America. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):1-3. doi: 10.3171/2012.6.AOSPINE12632. No abstract available.
- Wilson JR, Forgione N, Fehlings MG. Emerging therapies for acute traumatic spinal cord injury. CMAJ. 2013 Apr 2;185(6):485-92. doi: 10.1503/cmaj.121206. Epub 2012 Dec 10. No abstract available. Erratum In: CMAJ. 2014 Mar 4;186(4):294.
- Grossman RG, Fehlings MG, Frankowski RF, Burau KD, Chow DS, Tator C, Teng A, Toups EG, Harrop JS, Aarabi B, Shaffrey CI, Johnson MM, Harkema SJ, Boakye M, Guest JD, Wilson JR. A prospective, multicenter, phase I matched-comparison group trial of safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of riluzole in patients with traumatic spinal cord injury. J Neurotrauma. 2014 Feb 1;31(3):239-55. doi: 10.1089/neu.2013.2969. Epub 2013 Oct 11.
- Nagoshi N, Fehlings MG. Investigational drugs for the treatment of spinal cord injury: review of preclinical studies and evaluation of clinical trials from Phase I to II. Expert Opin Investig Drugs. 2015 May;24(5):645-58. doi: 10.1517/13543784.2015.1009629. Epub 2015 Feb 3.
- Nagoshi N, Nakashima H, Fehlings MG. Riluzole as a neuroprotective drug for spinal cord injury: from bench to bedside. Molecules. 2015 Apr 29;20(5):7775-89. doi: 10.3390/molecules20057775.
- Fehlings MG, Nakashima H, Nagoshi N, Chow DS, Grossman RG, Kopjar B. Rationale, design and critical end points for the Riluzole in Acute Spinal Cord Injury Study (RISCIS): a randomized, double-blinded, placebo-controlled parallel multi-center trial. Spinal Cord. 2016 Jan;54(1):8-15. doi: 10.1038/sc.2015.95. Epub 2015 Jun 23.
- Chow DS, Teng Y, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Johnson MM, Boakye M, Frankowski RF, Fehlings MG, Grossman RG. Pharmacology of riluzole in acute spinal cord injury. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):129-40. doi: 10.3171/2012.5.AOSPINE12112.
- Wilson JR, Fehlings MG. Riluzole for acute traumatic spinal cord injury: a promising neuroprotective treatment strategy. World Neurosurg. 2014 May-Jun;81(5-6):825-9. doi: 10.1016/j.wneu.2013.01.001. Epub 2013 Jan 4.
- Satkunendrarajah K, Nassiri F, Karadimas SK, Lip A, Yao G, Fehlings MG. Riluzole promotes motor and respiratory recovery associated with enhanced neuronal survival and function following high cervical spinal hemisection. Exp Neurol. 2016 Feb;276:59-71. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.09.011. Epub 2015 Sep 21.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Trauma, nervsystemet
- Ryggmärgssjukdomar
- Sår och skador
- Ryggmärgsskador
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Neurotransmittormedel
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Excitatoriska aminosyraantagonister
- Excitatoriska aminosyror
- Neuroprotektiva medel
- Skyddsmedel
- Antikonvulsiva medel
- Riluzol
Andra studie-ID-nummer
- SPN-12-001
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .