Riluzole i ryggmargsskadestudie (RISCIS)

For tiden er det over 1 million mennesker som lever med ryggmargsskade (SCI) bare i Nord-Amerika, med årlige kostnader for akuttbehandling og kronisk omsorg for disse pasientene på til sammen fire milliarder dollar. Den verdensomspennende prevalensen av SCI er ukjent, med estimater som strekker seg opp til 250 millioner individer. Forekomsten av SCI i utviklede land er estimert til å være mellom 10 - 40 tilfeller per million innbyggere. Til tross for den enorme virkningen av SCI på et personlig og samfunnsmessig nivå, er en effektiv og sikker farmakologisk behandling for SCI, som har vist seg å forbedre nevrologiske og funksjonelle resultater ved langsiktig oppfølging, fraværende.

Den endelige graden av nevrologisk vevsdestruksjon som oppstår etter traumatisk SCI er et produkt av både primære og sekundære skademekanismer. Den primære mekaniske skaden på ledningen initierer en påfølgende signalkaskade av skadelige nedstrømshendelser, samlet kjent som sekundære skademekanismer. Disse sekundære skademekanismene inkluderer iskemi, interstitiell og cellulær ionisk ubalanse, dannelse av frie radikaler, glutamaterg eksitotoksisitet, lipidperoksidasjon og generering av arakidonsyremetabolitter. Selv om lite kan gjøres fra et terapeutisk synspunkt for å korrigere skade påført under den primære skaden, ved å dempe utviklingen av sekundære skadehendelser er det mulighet for å bevare gjenværende levedyktig nevrologisk vev og forbedre nevrologiske utfall. Det er overbevisende bevis fra det prekliniske området for at det farmakologiske midlet riluzol demper visse aspekter av den sekundære skadekaskaden som fører til redusert nevrologisk vevsdestruksjon i dyre SCI-modeller. Riluzole, et natriumkanalblokkerende benzotiazol-antikonvulsivt middel, utøver spesifikt sin nevrobeskyttende effekt ved å bidra til å opprettholde nevronal cellulær ionebalanse og ved å redusere frigjøringen av eksitotoksisk glutamat i post-SCI-innstillingen. Flere prekliniske studier i SCI-modellen for gnagere har assosiert administrering av riluzol med økt bevaring av nevralt vev på skadestedet, i tillegg til forbedrede atferdsresultater, sammenlignet med administrering av placebo eller andre natriumkanalblokkerende legemidler. I det kliniske området, mens riluzol ikke har blitt studert mye i sammenheng med SCI, har det blitt mye brukt i behandlingen av amyotrofisk lateral sklerose (ALS). En Cochrane-gjennomgang fra 2007, som oppsummerer funnene fra 4 placebokontrollerte randomiserte studier, konkluderte med at ved en dose på 100 mg daglig er riluzol trygt og forbedrer median overlevelse med 2-3 måneder hos pasienter med ALS. Når det gjelder bivirkninger (AE), ble riluzol godt tolerert, selv om behandlede pasienter hadde 2,6 ganger større sannsynlighet for å oppleve en tre ganger økning i serumalanintransaminase (ALT) sammenlignet med pasienter behandlet med placebo. Imidlertid ble denne effekten funnet å være jevnt reversibel med seponering av riluzolbehandling og ble først rapportert etter flere måneder med medisinering. Nylig har den kliniske sikkerheten og den farmakokinetiske profilen til riluzol blitt studert i en multisenterpilotstudie i sammenheng med traumatisk SCI. Totalt 36 pasienter fikk en oral dose riluzol 50 mg to ganger daglig i 2 uker, med behandling startet innen 12 timer etter skade for alle pasienter. Doseringsvinduet på 12 timer, så vel som 2 ukers behandlingsvarighet, ble valgt for å matche perioden med medisinadministrering med den kjente perioden med glutamaterg eksitotoksisitet etter SCI (flere minutter etter skade til 2 uker etter skade). Med den endelige analysen som for tiden gjennomgår fagfellevurdering, har fullføring av denne studien bekreftet den akseptable sikkerhetsprofilen for riluzoladministrasjon som tidligere er dokumentert i ALS-litteraturen, og har etablert muligheten for å gjennomføre en storstilt effektstudie som undersøker denne behandlingen.

For tiden er det ingen spesifikk farmakologisk behandling som gis ensartet til alle pasienter med traumatisk SCI. Som et resultat er en placebokontrollert sammenligningsgruppe etisk og forsvarlig.

Målet med den nåværende studien er å evaluere effekten og sikkerheten til riluzol ved behandling av pasienter med akutt SCI.

Hovedmålet med den nåværende fase II/III-studien er å evaluere overlegenheten til riluzol, ved en dose på 2 x 100 mg de første 24 timene etterfulgt av 2 x 50 mg i de påfølgende 13 dagene etter skaden, sammenlignet med placebo, i endring mellom 180 dager og baseline i motoriske utfall målt ved internasjonale standarder for nevrologisk klassifisering av ryggmargsskadeundersøkelser (ISNCSCI) Motor Score, hos pasienter med akutt traumatisk SCI, presentert for sykehuset mindre enn 12 timer etter skade.

Sekundære mål er å evaluere effekten av riluzol på generell nevrologisk utvinning, sensorisk utvinning, funksjonelle utfall, livskvalitetsutfall, helseverktøy, dødelighet og uønskede hendelser. Arbeidshypotesen er at de riluzolbehandlede forsøkspersonene vil oppleve overlegne motoriske, sensoriske, funksjonelle og livskvalitetsresultater sammenlignet med de som får placebo, med en akseptabel sikkerhetsprofil.