Riluzole no Estudo de Lesão da Medula Espinhal (RISCIS)
Um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, de eficácia e segurança do riluzole na lesão aguda da medula espinhal
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Atualmente, existem mais de 1 milhão de pessoas vivendo com Lesão Medular Espinhal (SCI) somente na América do Norte, com custos anuais para o tratamento agudo e crônico desses pacientes totalizando quatro bilhões de dólares. A prevalência mundial de LM é desconhecida, com estimativas de até 250 milhões de indivíduos. A incidência de SCI em países desenvolvidos foi estimada entre 10 - 40 casos por milhão de habitantes. Apesar do imenso impacto da SCI em nível pessoal e social, um tratamento farmacológico eficaz e seguro para SCI, mostrado para melhorar os resultados neurológicos e funcionais no acompanhamento de longo prazo, permanece ausente.
O grau final de destruição do tecido neurológico que ocorre após a LME traumática é um produto de mecanismos de lesão primários e secundários. A lesão mecânica primária da medula inicia uma cascata de sinalização subsequente de eventos deletérios a jusante, conhecidos coletivamente como mecanismos de lesão secundária. Esses mecanismos de lesão secundária incluem isquemia, desequilíbrio iônico intersticial e celular, formação de radicais livres, excitotoxicidade glutamatérgica, peroxidação lipídica e geração de metabólitos do ácido araquidônico. Embora pouco possa ser feito do ponto de vista terapêutico para corrigir o dano sofrido durante a lesão primária, ao mitigar a evolução dos eventos de lesão secundária, há oportunidade de preservar o tecido neurológico remanescente viável e melhorar os resultados neurológicos. Existem evidências convincentes do domínio pré-clínico de que o agente farmacológico riluzole atenua certos aspectos da cascata de lesão secundária, levando à diminuição da destruição do tecido neurológico em modelos animais de SCI. O riluzol, um anticonvulsivante benzotiazol bloqueador dos canais de sódio, exerce especificamente seu efeito neuroprotetor ajudando a manter o equilíbrio iônico celular neuronal e reduzindo a liberação de glutamato excitotóxico no cenário pós-SCI. Vários estudos pré-clínicos no modelo de SCI em roedores associaram a administração de riluzol com maior preservação do tecido neural no local da lesão, além de melhores resultados comportamentais, em comparação com a administração de placebo ou outros medicamentos bloqueadores dos canais de sódio. No campo clínico, embora o riluzol não tenha sido estudado extensivamente no contexto da SCI, tem sido amplamente utilizado no tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS). Uma revisão Cochrane de 2007, resumindo os resultados de 4 ensaios randomizados controlados por placebo, concluiu que na dose de 100 mg por dia, o riluzol é seguro e melhora a sobrevida média em 2-3 meses em pacientes com ELA. Em relação aos eventos adversos (EAs), o riluzol foi bem tolerado, embora os pacientes tratados tivessem 2,6 vezes mais chances de apresentar um aumento de três vezes na alanina transaminase sérica (ALT) em comparação com os pacientes tratados com placebo. No entanto, verificou-se que este efeito era uniformemente reversível com a interrupção da terapia com riluzol e só foi relatado após vários meses de administração da medicação. Recentemente, a segurança clínica e o perfil farmacocinético do riluzole foram estudados em um estudo piloto multicêntrico no contexto da lesão medular traumática. Um total de 36 pacientes recebeu uma dose oral de riluzole 50 mg duas vezes ao dia por 2 semanas, com tratamento iniciado dentro de 12 horas após a lesão para todos os pacientes. A janela de dosagem de 12 horas, bem como a duração da terapia de 2 semanas, foi escolhida para combinar o período de administração da medicação com o período conhecido de excitotoxicidade glutamatérgica após a lesão medular (vários minutos após a lesão até 2 semanas após a lesão). Com a análise final atualmente em revisão por pares, a conclusão deste estudo confirmou o perfil de segurança aceitável da administração de riluzol previamente documentado na literatura de ELA e estabeleceu a viabilidade de conduzir um estudo de eficácia em larga escala investigando esta terapia.
Atualmente, não existe uma terapia farmacológica específica que seja administrada uniformemente a todos os pacientes com LM traumática. Como resultado, um grupo de comparação controlado por placebo é ético e justificável.
O objetivo do estudo atual é avaliar a eficácia e a segurança do riluzol no tratamento de pacientes com lesão medular aguda.
O objetivo principal do atual estudo de Fase II/III é avaliar a superioridade do riluzol, na dose de 2 x 100 mg nas primeiras 24 horas, seguida de 2 x 50 mg nos 13 dias seguintes após a lesão, em comparação com o placebo, na mudança entre 180 dias e a linha de base nos resultados motores conforme medido pela Pontuação Motora dos Padrões Internacionais para Classificação Neurológica do Exame de Lesão da Medula Espinhal (ISNCSCI), em pacientes com LME traumática aguda, apresentando-se ao hospital menos de 12 horas após a lesão.
Os objetivos secundários são avaliar os efeitos do riluzol na recuperação neurológica geral, recuperação sensorial, resultados funcionais, resultados de qualidade de vida, utilitários de saúde, mortalidade e eventos adversos. A hipótese de trabalho é que os indivíduos tratados com riluzol experimentarão resultados motores, sensoriais, funcionais e de qualidade de vida superiores em comparação com aqueles que receberam placebo, com um perfil de segurança aceitável.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New South Wales
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Newcastle, New South Wales, Austrália, 2310
- John Hunter Hospital
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Randwick, New South Wales, Austrália, 2031
- Prince of Wales Hospital
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Ryde, New South Wales, Austrália, 2112
- Royal Rehab
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St Leonards, New South Wales, Austrália, 2065
- Royal North Shore Hospital
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Austrália, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 1M9
- University of British Columbia
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M4N 3M5
- Sunnybrook Health Sciences Centre
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Toronto, Ontario, Canadá, M5T 2S8
- University of Toronto Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá, M5R 1C6
- St. Michael's Hospital
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85013
- Barrow Neurological Institute
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California
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San Jose, California, Estados Unidos, 95128
- Santa Clara Valley Medical Center
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30303
- Emory University
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
- Kansas University Medical Center
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Kentucky
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Louisville, Kentucky, Estados Unidos, 40202
- University of Louisville
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Louisiana
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Baton Rouge, Louisiana, Estados Unidos, 70803
- Louisiana State University
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-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland
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-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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Missouri
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Columbia, Missouri, Estados Unidos, 65212
- University of Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University
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Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Hospital of the University of Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Thomas Jefferson University
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Texas
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Fort Sam Houston, Texas, Estados Unidos, 78234
- Brooke Army Medical Center
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- UT Health Center
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- University of Utah
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia
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-
Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98122
- Swedish Hospital
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53706
- University of Wisconsin - Madison
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
INCLUSÃO:
- Idade entre 18 e 75 anos inclusive
- Capaz de cooperar na conclusão de um exame neurológico padronizado pelos padrões ISNCSCI (inclui pacientes que estão em um ventilador)
- Disposto e capaz de cumprir o protocolo do estudo
- Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (CID) assinado pelo paciente, representante legal ou testemunha
- Capaz de receber o medicamento experimental dentro de 12 horas após a lesão
- Escala de comprometimento ISNCSCI Grau "A", "B" ou "C" com base na primeira avaliação ISNCSCI após a chegada ao hospital
- Nível de lesão neurológica entre C4-C8 com base na primeira avaliação ISNCSCI após a chegada ao hospital
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez β-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico negativo ou um teste de gravidez negativo na urina
EXCLUSÃO:
- Lesão decorrente de mecanismo penetrante
- Traumatismo cranioencefálico concomitante significativo definido por uma pontuação na Escala de Coma de Glasgow < 14 com uma anormalidade clinicamente significativa em uma TC de crânio (TC de crânio necessária apenas para pacientes com suspeita de lesão cerebral a critério do investigador)
- Transtorno neurológico ou mental pré-existente que impediria uma avaliação e acompanhamento precisos (ou seja, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, transtorno psiquiátrico instável com alucinações e/ou delírios ou esquizofrenia)
- História prévia de lesão medular
- História recente (menos de 1 ano) de dependência de substâncias químicas ou distúrbio psicossocial significativo que pode afetar o resultado ou a participação no estudo, na opinião do investigador
- é um prisioneiro
- Participação em um ensaio clínico de outro medicamento ou dispositivo experimental nos últimos 30 dias
- Hipersensibilidade ao riluzol ou a qualquer um de seus componentes
- Neutropenia medida como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) medida em células por microlitro de sangue de <1500 na visita de triagem
- Nível de creatinina de > 1,2 miligramas (mg) por decilitro (dL) em homens ou > 1,1 mg por dL em mulheres na visita de triagem
- Enzimas hepáticas (ALT/SGPT ou AST/SGOT) 3 vezes o limite superior do normal (LSN) na consulta de triagem
- Doença hepática ativa ou icterícia clínica
- Síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) ou complexo relacionado à AIDS
- Malignidade ativa ou história de malignidade invasiva nos últimos cinco anos, com exceção de carcinoma basocelular superficial ou carcinoma espinocelular de pele definitivamente tratado. Pacientes com carcinoma in situ do colo uterino tratados definitivamente mais de 1 ano antes da inclusão podem entrar no estudo
- Lactantes na consulta de triagem
- O sujeito está usando atualmente e continuará a usar nos próximos 14 dias qualquer um dos seguintes medicamentos classificados como inibidores ou indutores de CYP1A2*:
Inibidores:
- ciprofloxacina
- Enoxacina
- Fluvoxamina
- Methoxsalen
- mexiletina
- Contraceptivos orais
- fenilpropanolamina
- tiabendazol
- Zileuton
Indutores:
- montelucaste
fenitoína
- Nota: não é necessário período de washout; se esses medicamentos forem descontinuados, os indivíduos são elegíveis para serem inscritos no estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo: Placebo
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Placebo 2x nas primeiras 24 horas; Placebo 2x dia 2--14
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Experimental: Riluzol
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100mg BID nas primeiras 24 horas após a lesão; 50mg BID 2-14 dias após a lesão
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Alteração na Pontuação Motora Total ISNCSCI entre 180 dias e a linha de base
Prazo: 180 dias
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180 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Michael Fehlings, MD, PhD, University Health Network, Toronto, Canada
- Diretor de estudo: Branko Kopjar, MD, PhD, University of Washington
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Fehlings MG, Wilson JR, Frankowski RF, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Harkema SJ, Guest JD, Tator CH, Burau KD, Johnson MW, Grossman RG. Riluzole for the treatment of acute traumatic spinal cord injury: rationale for and design of the NACTN Phase I clinical trial. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):151-6. doi: 10.3171/2012.4.AOSPINE1259.
- Fehlings MG, Wilson JR, O'Higgins M. Introduction: Spinal cord injury at the cutting edge of clinical translation: a focus issue collaboration between NACTN and AOSpine North America. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):1-3. doi: 10.3171/2012.6.AOSPINE12632. No abstract available.
- Wilson JR, Forgione N, Fehlings MG. Emerging therapies for acute traumatic spinal cord injury. CMAJ. 2013 Apr 2;185(6):485-92. doi: 10.1503/cmaj.121206. Epub 2012 Dec 10. No abstract available. Erratum In: CMAJ. 2014 Mar 4;186(4):294.
- Grossman RG, Fehlings MG, Frankowski RF, Burau KD, Chow DS, Tator C, Teng A, Toups EG, Harrop JS, Aarabi B, Shaffrey CI, Johnson MM, Harkema SJ, Boakye M, Guest JD, Wilson JR. A prospective, multicenter, phase I matched-comparison group trial of safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of riluzole in patients with traumatic spinal cord injury. J Neurotrauma. 2014 Feb 1;31(3):239-55. doi: 10.1089/neu.2013.2969. Epub 2013 Oct 11.
- Nagoshi N, Fehlings MG. Investigational drugs for the treatment of spinal cord injury: review of preclinical studies and evaluation of clinical trials from Phase I to II. Expert Opin Investig Drugs. 2015 May;24(5):645-58. doi: 10.1517/13543784.2015.1009629. Epub 2015 Feb 3.
- Nagoshi N, Nakashima H, Fehlings MG. Riluzole as a neuroprotective drug for spinal cord injury: from bench to bedside. Molecules. 2015 Apr 29;20(5):7775-89. doi: 10.3390/molecules20057775.
- Fehlings MG, Nakashima H, Nagoshi N, Chow DS, Grossman RG, Kopjar B. Rationale, design and critical end points for the Riluzole in Acute Spinal Cord Injury Study (RISCIS): a randomized, double-blinded, placebo-controlled parallel multi-center trial. Spinal Cord. 2016 Jan;54(1):8-15. doi: 10.1038/sc.2015.95. Epub 2015 Jun 23.
- Chow DS, Teng Y, Toups EG, Aarabi B, Harrop JS, Shaffrey CI, Johnson MM, Boakye M, Frankowski RF, Fehlings MG, Grossman RG. Pharmacology of riluzole in acute spinal cord injury. J Neurosurg Spine. 2012 Sep;17(1 Suppl):129-40. doi: 10.3171/2012.5.AOSPINE12112.
- Wilson JR, Fehlings MG. Riluzole for acute traumatic spinal cord injury: a promising neuroprotective treatment strategy. World Neurosurg. 2014 May-Jun;81(5-6):825-9. doi: 10.1016/j.wneu.2013.01.001. Epub 2013 Jan 4.
- Satkunendrarajah K, Nassiri F, Karadimas SK, Lip A, Yao G, Fehlings MG. Riluzole promotes motor and respiratory recovery associated with enhanced neuronal survival and function following high cervical spinal hemisection. Exp Neurol. 2016 Feb;276:59-71. doi: 10.1016/j.expneurol.2015.09.011. Epub 2015 Sep 21.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Trauma, Sistema Nervoso
- Doenças da Medula Espinhal
- Ferimentos e Lesões
- Lesões da Medula Espinhal
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Neurotransmissores
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Antagonistas de Aminoácidos Excitatórios
- Agentes Aminoácidos Excitatórios
- Agentes Neuroprotetores
- Agentes de proteção
- Anticonvulsivantes
- Riluzol
Outros números de identificação do estudo
- SPN-12-001
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