Immuunijärjestelmän CMV-modulaatio ANCA:han liittyvässä vaskuliitissa (CANVAS)
Aiheuttaako CMV-uudelleenaktivaatio CMV-spesifisten CD4+ T-solujen toiminnallista heikkenemistä? Valasikloviirin mahdollisuudet ehkäistä CMV-välitteistä immuunijärjestelmän haitallista modulaatiota potilailla, joilla on ANCA:han liittyvä vaskuliitti
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, voidaanko sytomegaloviruksen (CMV) uudelleenaktivaatiota vähentää tehokkaasti ja turvallisesti ANCA:han liittyvää vaskuliittia (AAV) sairastavilla antiviraalisilla aineilla (valasikloviiri) ja parantaako tämä puolestaan immuunijärjestelmän toimintaa ja siten myös parantaa kehon kykyä taistella muita infektioita vastaan.
Ensisijainen hypoteesi on, että toistuvat CMV-reaktivaatiojaksot AAV-potilailla johtavat CMV-spesifisten T-solujen laajentumiseen ja toiminnalliseen heikkenemiseen, mikä lisää infektioalttiutta. CMV-replikaation estäminen valasikloviirilla estää CMV-spesifisten T-solujen lisästimulaation ja lisää immuunijärjestelmän toiminnallista kapasiteettia.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Infektio on yleisin kuolinsyy potilailla, joilla on ANCA:han liittyvä vaskuliitti (AAV). Tutkijat ovat osoittaneet, että AAV-potilailla esiintyvien CD4+CD28-T-solujen lisääntyminen johtuu CMV:stä, ja tämä laajentuminen liittyy lisääntyneeseen infektioriskiin. On ehdotettu, että näitä soluja ohjaa CMV-uudelleenaktivaatio ja ne ilmentävät T-solujen uupumisen markkereita vähentäen sytokiinituotantoa ja inhiboivaa reseptorin ilmentymistä. Kuitenkaan CMV-spesifisten T-solujen fenotyyppiä niillä, joissa CD4+CD28-T-solut ovat äärimmäisiä, ei ole tutkittu.
Tutkijat pyrkivät tutkimaan CMV-spesifisten T-solujen fenotyyppiä vertaamalla potilaita, joiden CD4+CD28- T-solut ovat äärimmäisen laajentuneet, niihin, joiden CD4+CD28- T-solut ovat kasvaneet pienemmiksi, ja yhdistää tämän CMV-reaktivaatioon. Tutkijat seuraavat CMV:n uudelleenaktivoitumista virtsassa ja veressä kuukausittain qPCR:llä. Tämä korreloi CD4+CD28-T-solujen laajenemisen ja näiden solujen fenotyypin kanssa, erityisesti tarkasteltaessa sytokiinien tuotantoa ja inhiboivaa reseptorin ilmentymistä. Tutkijat tunnistavat CMV-spesifiset T-solut MHC-luokan II tetrameereillä tai stimuloimalla CMV-lysaatilla. Tutkijat jatkavat satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen suorittamista valasikloviirilla tai ilman hoitoa selvittääkseen, parantaako CMV-reaktivaation väheneminen CD4+CD28-T-solujen fenotyyppiä näillä potilailla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Birmingham, Yhdistynyt kuningaskunta, B15 2TH
- Wellcome Trust Clinical Research Facility
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Dokumentoitu diagnoosi Wegenerin granulomatoosista (nykyään granulomatoosista polyangiiitilla), mikroskooppisesta polyangiiitista tai munuaisten rajoitetusta vaskuliitista Chapel Hill Consensus Conference -kriteerien mukaisesti.
- Vakaassa remissiossa (ei dokumentoitua kliinistä sairauden aktiivisuutta) vähintään 6 kuukautta ennen tuloa.
- Immunosuppression ylläpitohoidossa prednisolonilla, mykofenolaattimofetiililla tai atsatiopriinilla yksin tai yhdessä (enintään 2 ainetta).
- Dokumentoitu todiste CMV-infektiosta (CMV-spesifinen immunoglobuliini G havaittu ääreisverestä).
- Dokumentaatio siitä, että hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat eivät ole raskaana ja käyttävät asianmukaista ehkäisyä.
- Kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle
Poissulkemiskriteerit:
- Vaiheen 5 krooninen munuaissairaus (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
- Muut merkittävät krooniset infektiot (HIV, HBV, HCV, TB).
- B-soluja tai T-soluja tuhoava hoito 12 kuukauden sisällä.
- Hoito CMV-lääkkeillä viime kuussa
- Taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan asettavat potilaalle liian suuren riskin osallistua tutkimukseen.
- Kyvyttömyys osallistua tutkimukseen täysimääräisesti tai asianmukaisesti.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Valasikloviiri
Aktiivinen hoito valasikloviirilla
|
2g q.d.s.
suun kautta 6 kuukauden ajan (annos sovitetaan munuaisten toiminnan mukaan)
Muut nimet:
|
|
Ei väliintuloa: Ei lisähoitoa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CMV-reaktivoituneiden potilaiden osuus ja CMV-reaktivaatioon kuluva aika
Aikaikkuna: Yli 12 kuukauden ajanjakso
|
Mitattavissa olevalla viruskuormalla arvioituna kvantitatiivisessa veren ja virtsan CMV PCR:ssä.
|
Yli 12 kuukauden ajanjakso
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden potilaiden osuus, joilla on riittävästi haittavaikutuksia hoidon lopettamiseksi
Aikaikkuna: Yli 6 kuukauden jakso (hoitojakso)
|
Turvallisuus määritellään haittatapahtumilla, jotka ovat riittävät lopettamaan hoidon koelääkkeillä tai vakavat haittatapahtumat ja epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset (SUSAR).
|
Yli 6 kuukauden jakso (hoitojakso)
|
|
Muutos CD4+ CMV-spesifisen T-solupopulaation osuudessa lähtötasosta 6 kuukauteen
Aikaikkuna: Perustaso 6 kuukauteen
|
Muutos CD3+CD4+CD28- T-solujen osuudessa
|
Perustaso 6 kuukauteen
|
|
Muutos tulehduksen merkkiaineissa lähtötasosta 6 kuukauteen
Aikaikkuna: Perustaso 6 kuukauteen
|
Muutos tulehduksen merkkiaineissa, mukaan lukien pro- ja anti-inflammatoristen sytokiinien (TNF-a, IFN-g, IL-2, IL-6, IL-10, IL-17) pitoisuudet ja systeemisen tulehduksen merkkiaine (erittäin herkkä CRP ).
|
Perustaso 6 kuukauteen
|
|
Valasikloviirivaikutuksen pysyminen CD4+ CMV-spesifisten T-solujen osuudessa 6 kuukautta hoidon jälkeen (eli muutos 6 kuukaudesta 12 kuukauteen)
Aikaikkuna: 6 kuukaudesta 12 kuukauteen
|
Muutos CD3+CD4+CD28- T-solujen suhteessa
|
6 kuukaudesta 12 kuukauteen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CD4+- ja CD8+-T-soluosaston immuunifenotyypin muutos lähtötasosta 6 kuukauteen
Aikaikkuna: Perustaso 6 kuukauteen
|
Muutos naiivien ja muistin CD4+ ja CD8+ T-solujen osuudessa
|
Perustaso 6 kuukauteen
|
|
CD4+ CMV-spesifisten T-solujen immuunifenotyypin muutos
Aikaikkuna: Perustaso 6 kuukauteen
|
Muutos sytokiinituotannossa Muutos inhiboivan reseptorin ilmentymisessä
|
Perustaso 6 kuukauteen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Lorraine Harper, MRCP PhD, University of Birmingham
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Morgan MD, Pachnio A, Begum J, Roberts D, Rasmussen N, Neil DA, Bajema I, Savage CO, Moss PA, Harper L. CD4+CD28- T cell expansion in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) is driven by latent cytomegalovirus infection and is associated with an increased risk of infection and mortality. Arthritis Rheum. 2011 Jul;63(7):2127-37. doi: 10.1002/art.30366.
- Chanouzas D, Sagmeister M, Faustini S, Nightingale P, Richter A, Ferro CJ, Morgan MD, Moss P, Harper L. Subclinical Reactivation of Cytomegalovirus Drives CD4+CD28null T-Cell Expansion and Impaired Immune Response to Pneumococcal Vaccination in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. J Infect Dis. 2019 Jan 7;219(2):234-244. doi: 10.1093/infdis/jiy493.
- Chanouzas D, Dyall L, Nightingale P, Ferro C, Moss P, Morgan MD, Harper L. Valaciclovir to prevent Cytomegalovirus mediated adverse modulation of the immune system in ANCA-associated vasculitis (CANVAS): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016 Jul 22;17(1):338. doi: 10.1186/s13063-016-1482-2.
- Chanouzas D, Dyall L, Dale J, Moss P, Morgan M, Harper L. CD4+CD28- T-cell expansions in ANCA-associated vasculitis and association with arterial stiffness: baseline data from a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S30. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60345-2.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sydän-ja verisuonitaudit
- Verisuonisairaudet
- Virussairaudet
- Infektiot
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Autoimmuunisairaudet
- DNA-virusinfektiot
- Herpesviridae-infektiot
- Systeeminen vaskuliitti
- Sytomegalovirusinfektiot
- Vaskuliitti
- Anti-neutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvä vaskuliitti
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Valasykloviiri
Muut tutkimustunnusnumerot
- CMV-001
- 097962/Z/11/Z (Muu apuraha/rahoitusnumero: Wellcome Trust)
- 2012-001970-28 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .