Modulación CMV del Sistema Inmune en Vasculitis Asociada a ANCA (CANVAS)
¿La reactivación del CMV causa deterioro funcional de las células T CD4+ específicas del CMV? El potencial del valaciclovir para prevenir la modulación adversa del sistema inmunitario mediada por CMV en pacientes con vasculitis asociada a ANCA
El propósito de este estudio es determinar si la reactivación del citomegalovirus (CMV) en pacientes con vasculitis asociada a ANCA (AAV) se puede reducir de manera efectiva y segura usando un agente antiviral (valaciclovir) y si esto a su vez mejora la función del sistema inmunológico y por lo tanto también mejorando la capacidad del cuerpo para combatir otras infecciones.
La hipótesis principal es que los episodios repetidos de reactivación de CMV en pacientes con AAV impulsan la expansión y el deterioro funcional de las células T específicas de CMV, con una mayor susceptibilidad a la infección. La inhibición de la replicación del CMV con valaciclovir bloqueará la estimulación adicional de las células T específicas del CMV y aumentará la capacidad funcional del sistema inmunitario.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La infección es la causa más común de muerte en pacientes con vasculitis asociada a ANCA (VAA). Los investigadores han demostrado que la expansión de las células T CD4+CD28- presente en pacientes con AAV está impulsada por el CMV y esta expansión se asocia con un mayor riesgo de infección. Se sugiere que estas células están impulsadas por la reactivación de CMV y expresan marcadores de agotamiento de células T con producción reducida de citocinas y expresión de receptores inhibidores. Sin embargo, no se ha explorado el fenotipo de las células T específicas de CMV en aquellos con expansiones extremas de células T CD4+CD28-.
El objetivo de los investigadores es investigar el fenotipo de las células T específicas de CMV comparando a los pacientes con expansiones extremas de células T CD4+CD28- con aquellos con expansiones más pequeñas y relacionar esto con la reactivación de CMV. Los investigadores controlarán mensualmente la reactivación del CMV en orina y sangre mediante qPCR. Esto se correlacionará con la expansión de las células T CD4+CD28- y el fenotipo de estas células, analizando específicamente la producción de citoquinas y la expresión del receptor inhibitorio. Los investigadores identificarán las células T específicas de CMV mediante tetrámeros de MHC de clase II o estimulando con lisado de CMV. Los investigadores procederán a realizar un ensayo controlado aleatorizado con valaciclovir o sin tratamiento para investigar si la reducción de la reactivación del CMV mejora el fenotipo de las células T CD4+CD28- en estos pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
- Wellcome Trust Clinical Research Facility
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico documentado de granulomatosis de Wegener (ahora llamada Granulomatosis con poliangeítis), poliangeítis microscópica o vasculitis renal limitada según los criterios de la Conferencia de Consenso de Chapel Hill.
- En remisión estable (sin actividad clínica documentada de la enfermedad) durante al menos 6 meses antes del ingreso.
- En inmunosupresión de mantenimiento con prednisolona, micofenolato mofetilo o azatioprina solos o en combinación (máximo 2 agentes).
- Evidencia documentada de infección por CMV (inmunoglobulina G específica para CMV detectada en sangre periférica).
- Documentación de que las pacientes en edad fértil no están embarazadas y utilizan un método anticonceptivo adecuado.
- Consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio
Criterio de exclusión:
- Enfermedad renal crónica estadio 5 (TFGe<15ml/minuto/1,73m2).
- Otra infección crónica importante (VIH, VHB, VHC, TB).
- Terapia de depleción de células B o células T dentro de los 12 meses.
- Tratamiento con terapias anti-CMV en el último mes
- Condiciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, colocan al paciente en un riesgo inaceptablemente alto para participar en el estudio.
- Incapacidad para participar total o adecuadamente en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Valaciclovir
Tratamiento activo con valaciclovir
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2g q.s.d.
por vía oral durante 6 meses (dosis ajustada según la función renal)
Otros nombres:
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Sin intervención: Sin tratamiento adicional
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de pacientes con reactivación de CMV y tiempo hasta la reactivación de CMV
Periodo de tiempo: Período de más de 12 meses
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Según lo evaluado por la carga viral medible en la PCR cuantitativa de CMV en sangre y orina.
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Período de más de 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de pacientes que experimentaron eventos adversos suficientes para suspender el tratamiento
Periodo de tiempo: Período de más de 6 meses (período de tratamiento)
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Seguridad definida por los eventos adversos suficientes para interrumpir el tratamiento con los fármacos del ensayo o los eventos adversos graves y las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR).
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Período de más de 6 meses (período de tratamiento)
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Cambio en la proporción de la población de células T específicas de CMV CD4+ desde el inicio hasta los 6 meses
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Cambio en la proporción de células T CD3+CD4+CD28-
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Línea de base a 6 meses
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Cambio en los marcadores de inflamación desde el inicio hasta los 6 meses
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Cambio en los marcadores de inflamación, incluidas las concentraciones séricas de citoquinas pro y antiinflamatorias (TNF-a, IFN-g, IL-2, IL-6, IL-10, IL-17) y un marcador de inflamación sistémica (CRP altamente sensible ).
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Línea de base a 6 meses
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Persistencia del efecto de valaciclovir sobre la proporción de células T específicas de CMV CD4+ a los 6 meses posteriores al tratamiento (es decir, cambio de 6 meses a 12 meses)
Periodo de tiempo: 6 meses a 12 meses
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Cambio en la proporción de células T CD3+CD4+CD28-
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6 meses a 12 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en el fenotipo inmunitario del compartimento de células T CD4+ y CD8+ desde el inicio hasta los 6 meses
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Cambio en la proporción de linfocitos T CD4+ y CD8+ vírgenes y de memoria
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Línea de base a 6 meses
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Cambio en el fenotipo inmunitario de las células T CD4+ específicas de CMV
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses
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Cambio en la producción de citoquinas Cambio en la expresión del receptor inhibitorio
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Línea de base a 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Lorraine Harper, MRCP PhD, University of Birmingham
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Morgan MD, Pachnio A, Begum J, Roberts D, Rasmussen N, Neil DA, Bajema I, Savage CO, Moss PA, Harper L. CD4+CD28- T cell expansion in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) is driven by latent cytomegalovirus infection and is associated with an increased risk of infection and mortality. Arthritis Rheum. 2011 Jul;63(7):2127-37. doi: 10.1002/art.30366.
- Chanouzas D, Sagmeister M, Faustini S, Nightingale P, Richter A, Ferro CJ, Morgan MD, Moss P, Harper L. Subclinical Reactivation of Cytomegalovirus Drives CD4+CD28null T-Cell Expansion and Impaired Immune Response to Pneumococcal Vaccination in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. J Infect Dis. 2019 Jan 7;219(2):234-244. doi: 10.1093/infdis/jiy493.
- Chanouzas D, Dyall L, Nightingale P, Ferro C, Moss P, Morgan MD, Harper L. Valaciclovir to prevent Cytomegalovirus mediated adverse modulation of the immune system in ANCA-associated vasculitis (CANVAS): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016 Jul 22;17(1):338. doi: 10.1186/s13063-016-1482-2.
- Chanouzas D, Dyall L, Dale J, Moss P, Morgan M, Harper L. CD4+CD28- T-cell expansions in ANCA-associated vasculitis and association with arterial stiffness: baseline data from a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S30. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60345-2.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
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Última actualización publicada (Estimar)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades autoinmunes
- Infecciones por virus de ADN
- Infecciones por herpesviridae
- Vasculitis sistémica
- Infecciones por citomegalovirus
- Vasculitis
- Vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Valaciclovir
Otros números de identificación del estudio
- CMV-001
- 097962/Z/11/Z (Otro número de subvención/financiamiento: Wellcome Trust)
- 2012-001970-28 (Número EudraCT)
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