Modulação CMV do Sistema Imunológico na Vasculite Associada ao ANCA (CANVAS)
A reativação do CMV causa comprometimento funcional das células T CD4+ específicas do CMV? O potencial do valaciclovir para prevenir a modulação adversa mediada por CMV do sistema imunológico em pacientes com vasculite associada ao ANCA
O objetivo deste estudo é determinar se a reativação do citomegalovírus (CMV) em pacientes com vasculite associada ao ANCA (VAA) pode ser reduzida de forma eficaz e segura usando um agente antiviral (valaciclovir) e se isso, por sua vez, melhora a função do sistema imunológico, assim também melhorando a capacidade do corpo de combater outras infecções.
A hipótese primária é que episódios repetidos de reativação do CMV em pacientes com VAA conduzem à expansão e comprometimento funcional das células T específicas do CMV, com aumento da suscetibilidade à infecção. A inibição da replicação do CMV com valaciclovir bloqueará a estimulação adicional das células T específicas do CMV e aumentará a capacidade funcional do sistema imunológico.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A infecção é a causa mais comum de morte em pacientes com vasculite associada ao ANCA (VAA). Os pesquisadores demonstraram que a expansão das células T CD4+CD28- presentes em pacientes com AAV é impulsionada pelo CMV e essa expansão está associada ao aumento do risco de infecção. Sugere-se que essas células sejam impulsionadas pela reativação do CMV e expressem marcadores de exaustão de células T com produção reduzida de citocinas e expressão de receptores inibitórios. No entanto, o fenótipo de células T específicas para CMV naqueles com expansões extremas de células T CD4+CD28- não foi explorado.
Os investigadores pretendem investigar o fenótipo das células T específicas do CMV, comparando os pacientes com expansões extremas de células T CD4+CD28- com aqueles com expansões menores e relacionando isso com a reativação do CMV. Os investigadores irão monitorar a reativação do CMV na urina e no sangue mensalmente por qPCR. Isso será correlacionado com a expansão das células T CD4+CD28- e o fenótipo dessas células, observando especificamente a produção de citocinas e a expressão de receptores inibitórios. Os investigadores identificarão células T específicas de CMV por tetrâmeros de classe II do MHC ou estimulando com lisado de CMV. Os investigadores continuarão a realizar um estudo randomizado controlado com valaciclovir ou nenhum tratamento para investigar se a redução da reativação do CMV melhora o fenótipo das células T CD4+CD28- nestes pacientes.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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-
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Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
- Wellcome Trust Clinical Research Facility
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico documentado de granulomatose de Wegener (agora chamada de granulomatose com poliangiite), poliangiite microscópica ou vasculite renal limitada de acordo com os critérios da Chapel Hill Consensus Conference.
- Em remissão estável (sem atividade clínica documentada da doença) por pelo menos 6 meses antes da entrada.
- Na imunossupressão de manutenção com prednisolona, micofenolato de mofetil ou azatioprina isoladamente ou em combinação (máximo de 2 agentes).
- Evidência documentada de infecção por CMV (imunoglobulina G específica para CMV detectada no sangue periférico).
- Documentação de que pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não estão grávidas e usando uma forma apropriada de contracepção.
- Consentimento informado por escrito para participação no estudo
Critério de exclusão:
- Doença renal crônica estágio 5 (eGFR <15ml/minuto/1,73m2).
- Outra infecção crônica significativa (HIV, HBV, HCV, TB).
- Terapia de depleção de células B ou T em 12 meses.
- Tratamento com terapias anti-CMV no último mês
- Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, colocam o paciente em risco inaceitavelmente alto para participar do estudo.
- Incapacidade de participar total ou apropriadamente do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: Valaciclovir
Tratamento ativo com valaciclovir
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2g q.d.s.
por via oral por 6 meses (dose ajustada de acordo com a função renal)
Outros nomes:
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Sem intervenção: Nenhum tratamento adicional
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de pacientes com reativação de CMV e tempo para reativação de CMV
Prazo: Período superior a 12 meses
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Conforme avaliado pela carga viral mensurável em PCR quantitativo de sangue e urina para CMV.
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Período superior a 12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de pacientes com eventos adversos suficientes para interromper o tratamento
Prazo: Mais de 6 meses (período de tratamento)
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Segurança definida por eventos adversos suficientes para interromper o tratamento com medicamentos em estudo ou eventos adversos graves e suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSARs).
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Mais de 6 meses (período de tratamento)
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Alteração na proporção da população de células T específicas de CMV CD4+ desde a linha de base até 6 meses
Prazo: Linha de base até 6 meses
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Alteração na proporção de células T CD3+CD4+CD28-
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Linha de base até 6 meses
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Mudança nos marcadores de inflamação desde o início até 6 meses
Prazo: Linha de base até 6 meses
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Alteração nos marcadores de inflamação, incluindo concentrações séricas de citocinas pró e anti-inflamatórias (TNF-a, IFN-g, IL-2, IL-6, IL-10, IL-17) e um marcador de inflamação sistêmica (CRP altamente sensível ).
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Linha de base até 6 meses
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Persistência do efeito do valaciclovir na proporção de células T CD4+ específicas para CMV 6 meses após o tratamento (ou seja, mudança de 6 meses para 12 meses)
Prazo: 6 meses a 12 meses
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Alteração na proporção de células T CD3+CD4+CD28-
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6 meses a 12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração no fenótipo imunológico do compartimento de células T CD4+ e CD8+ desde o início até 6 meses
Prazo: Linha de base até 6 meses
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Alteração na proporção de células T CD4+ e CD8+ virgens e de memória
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Linha de base até 6 meses
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Alteração no fenótipo imunológico de células T específicas de CMV CD4+
Prazo: Linha de base até 6 meses
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Alteração na produção de citocinas Alteração na expressão do receptor inibitório
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Linha de base até 6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Lorraine Harper, MRCP PhD, University of Birmingham
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Morgan MD, Pachnio A, Begum J, Roberts D, Rasmussen N, Neil DA, Bajema I, Savage CO, Moss PA, Harper L. CD4+CD28- T cell expansion in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) is driven by latent cytomegalovirus infection and is associated with an increased risk of infection and mortality. Arthritis Rheum. 2011 Jul;63(7):2127-37. doi: 10.1002/art.30366.
- Chanouzas D, Sagmeister M, Faustini S, Nightingale P, Richter A, Ferro CJ, Morgan MD, Moss P, Harper L. Subclinical Reactivation of Cytomegalovirus Drives CD4+CD28null T-Cell Expansion and Impaired Immune Response to Pneumococcal Vaccination in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. J Infect Dis. 2019 Jan 7;219(2):234-244. doi: 10.1093/infdis/jiy493.
- Chanouzas D, Dyall L, Nightingale P, Ferro C, Moss P, Morgan MD, Harper L. Valaciclovir to prevent Cytomegalovirus mediated adverse modulation of the immune system in ANCA-associated vasculitis (CANVAS): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016 Jul 22;17(1):338. doi: 10.1186/s13063-016-1482-2.
- Chanouzas D, Dyall L, Dale J, Moss P, Morgan M, Harper L. CD4+CD28- T-cell expansions in ANCA-associated vasculitis and association with arterial stiffness: baseline data from a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S30. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60345-2.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Doenças Virais
- Infecções
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Infecções por vírus de DNA
- Infecções Herpesviridae
- Vasculite Sistêmica
- Infecções por Citomegalovírus
- Vasculite
- Vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos
- Agentes Anti-Infecciosos
- Antivirais
- Valaciclovir
Outros números de identificação do estudo
- CMV-001
- 097962/Z/11/Z (Número de outro subsídio/financiamento: Wellcome Trust)
- 2012-001970-28 (Número EudraCT)
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