Ensisijaisten tuberkuloosi- ja antiretroviraalisten lääkkeiden optimaalinen annostelu lapsille (farmakokineettinen tutkimus) (DATiC)
Tämän projektin tavoitteet ovat:
- Arvioida ensimmäisen linjan tuberkuloosilääkkeiden (isoniatsidi, rifampisiini, pyratsiiniamidi ja etambutoli) farmakokinetiikkaa sovellettaessa vuoden 2010 WHO/IUATLD-annostusohjeita lapsipotilaille (0–12-vuotiaat, HIV-tartunnan saaneet ja tartuttamattomat sekä vaihteleva ravitsemustila) Kapkaupunki, Etelä-Afrikka ja Blantyre, Malawi.
- Arvioida lopinaviirin/ritonaviirin 8 tunnin painovyöhykkeisiin perustuva annostelustrategia käyttäen kaupallisesti saatavilla olevaa lopinaviiri/ritonaviiria (suhde 4:1) rifampisiinipohjaista tuberkuloosihoitoa saavilla lapsilla Etelä-Afrikassa.
- Arvioida nevirapiinin farmakokinetiikkaa rifampisiinipohjaista tuberkuloosihoitoa saavilla lapsilla Malawissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
HIV ja tuberkuloosi ovat suuri lasten terveysongelma. Tuberkuloosia sairastavien lasten hoidon haasteita ovat tiedon puute ensilinjan tuberkuloosilääkkeiden optimaalisesta annostelusta eri ikäryhmien välillä, ravitsemustilasta ja HIV-infektiosta, sopivan hoito-ohjelman puuttuminen rifampiinin ja lopinaviirin/ritonaviirin, tärkeimpien ensilinjan lääkkeiden, yhteiskäyttöön. tuberkuloosin ja HIV:n osalta sekä epävarmuus pienten lasten NVP-altistumisesta rifampiinipohjaisen tuberkuloosihoidon aikana.
Yhteensä 240 alle 12-vuotiasta tuberkuloosia sairastavaa lasta otetaan mukaan Punaisen Ristin lastensairaalaan Kapkaupungissa ja Queen Elizabeth Central Hospitaliin Blantyressa. Toisena tuberkuloosihoidon kuukautena annetaan yksi annos ensilinjan lääkkeitä vuoden 2010 WHO/IUATLD:n ohjeiden mukaisesti (tutkimuslääkkeet) ja verinäytteet otetaan farmakokineettistä analyysiä varten seuraavien 8-10 tunnin aikana.
Lapset, jotka saavat antiretroviraalista hoitoa (aloitettu ennen tuberkuloosihoitoa tai sen aikana), saavat 2 viikon ajan antiretroviraalisia lääkkeitä (lopinaviiri/ritonaviiri tai nevirapiini) tutkimusannoksina (mukautettu 8 tunnin lopinaviiri/ritonaviiriannos tai nevirapiiniannoksia WHO:n suositteleman painoalueen mukaan -pohjaiset annokset) yhdessä tuberkuloosihoidon kanssa ennen sekä antiretroviraalisten että tuberkuloosilääkkeiden farmakokineettisiä arviointeja. Nevirapiinia saaville lapsille tehdään myös farmakokineettinen arviointi 1 kuukauden kuluttua tuberkuloosihoidon päättymisestä nevirapiinipitoisuuksien arvioimiseksi ilman tuberkuloosilääkkeitä. Tuberkuloosia sairastavien 240 lapsen lisäksi 25 HIV-tartunnan saanutta eteläafrikkalaista lasta, joilla ei ole tuberkuloosia, rekrytoidaan arvioimaan lopinaviiripitoisuuksia ilman tuberkuloosilääkkeitä.
Populaatiolähestymistapaa käytetään arvioitaessa rifampisiinin, isoniatsidin, pyratsiiniamidin ja etambutolin optimaalisia annoksia lapsille kovariaattien mukaan (esim. ikä, paino, HIV-status, ravitsemustila) vaikuttavan merkittävästi lääkepitoisuuksiin. Samoin populaatiomalleja käytetään kuvaamaan lopinaviirin/ritonaviirin ja nevirapiinin farmakokinetiikkaa rifampisiinipohjaista tuberkuloosihoitoa saavilla lapsilla, arvioimaan annostusmenetelmiä ja simuloimaan vaihtoehtoisia optimaalisia annostusmenetelmiä ohjeiden mukaisesti.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Western Cape
-
Cape Town, Western Cape, Etelä-Afrikka, 7700
- Red Cross Childrens Hospital
-
Cape Town, Western Cape, Etelä-Afrikka, 7725
- KIDCRU, Tygerberg Hospital, Department of Paediatrics and Child Health, Stellenbosch University, South Africa.
-
Cape Town, Western Cape, Etelä-Afrikka
- Desmond Tutu Centre
-
-
-
-
-
Blantyre, Malawi
- Queen Elizabeth Central Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
KAIKKI OPINTOJEN OSALLISTUJAT
- Ikä < 12 vuotta.
- Paino > 1,5 kg ja < 30 kg.
- Vanhemman tai laillisen huoltajan kirjallinen lupa lapsen osallistumiselle.
- Selkeän osoituksen puuttumisesta haluttomuudesta tai kieltäytymisestä osallistua, ja yli 7-vuotiailla lapsilla suostumus osallistumiseen.
- Ei vasta-aiheita PK-näytteenotolle (lapsia, joiden laskimoyhteys on ilmeisen huono, ei oteta mukaan).
- Pystyy noudattamaan opintokäyntejä ja -menettelyjä, mukaan lukien rutiinilääkkeiden säännöllinen noudattaminen ja tutkimuslääkityksen noudattaminen.
- Ilmoittautumista lykätään lapsille, joilla on akuutti vakava sairaus, joka todennäköisesti vaarantaisi osallistumisen (kuten sairaus, joka aiheuttaa vakavan hengitysvamman, akuutti vakava ripuli, akuutti keskushermoston vajaatoiminta, vakava hengenvaarallinen systeeminen sairaus tai muut vakavat sairaalahoitoa vaativat sairaudet, jotka vaarantaisivat osallistumisen ). Lapset voidaan ottaa mukaan akuutista sairaudesta toipumisen jälkeen.
LISÄKRITEERIT PÄÄ-TB-KOHORTILLE JA ALATUTKIMUKSILLE
Tuberkuloosin pääkohortti
SISÄLTÖ Hiljattain tehty tuberkuloosidiagnoosi ja saanut intensiivisen vaiheen antiTB-hoitoa 1. linjan lääkkeillä (rifampisiini, isoniatsidi, pyratsiiniamidi etambutolin kanssa tai ilman, vakioannoksina).
LPV-ALATUTKIMUS
KOTELOT JA HALLINTALAITTEET
- Lapset, joille ART LPV/r:tä sisältävällä hoito-ohjelmalla on indisoitu, TAI, LPV/r:tä sisältävän hoito-ohjelman mukaiset lapset.
- ALT < 5 kertaa normaalin alueen yläraja.
- Lapset, jotka painavat 3,0 - 19,9 kg.
- Vastasyntyneiden kuukautisten iän on oltava vähintään 42 viikkoa ja syntymän jälkeisen iän vähintään 14 päivää.
TAPAUKSET
- HIV-tartunnan saaneet lapset, jotka on otettu pääkohorttiin ja joilla on vähintään 2 viikkoa jäljellä ennen intensiivisen antiTB-hoidon päättymistä siten, että PK-näytteenotto voidaan ajoittaa 2 viikon yhdistelmähoidon ja antiTB-hoidon jälkeen, mutta ennen antiTB-hoidon jatkovaiheen aloittamista. .
SÄÄDÖT
- HIV-tartunnan saaneet lapset, joilla ei ole tuberkuloosia.
Kontrollien painotettu rekisteröinti suoritetaan siten, että kontrollien lukumäärä kussakin ikäryhmässä < 6 kuukautta, 6 kuukaudesta 2 vuoteen ja > 2 vuotta on suunnilleen sama kuin tapausten lukumäärä näissä ikäryhmissä. Koska suurimmalle osalle tuberkuloosia sairastavista lapsista aloitetaan ART-hoito tuberkuloosidiagnoosin jälkeen, kontrollien rekrytointi keskittyy lapsiin, jotka ovat äskettäin aloittaneet ART:n (hoidon aikana alle 3 kuukautta).
NVP SUBSTUDY
- HIV-tartunnan saaneet lapset, jotka saivat intensiivisen vaiheen antiTB-hoitoa ja ilmoittautuivat päätutkimuksen kohorttiin
- Aloitettiin ART:lla, mukaan lukien NVP (WHO:n suosittelemissa painoaluekohtaisissa annoksissa) ja 2 nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjää.
Poissulkemiskriteerit:
- Käyttöaihe 1. linjan tuberkuloosilääkkeiden (esim. huomattava maksan tai munuaisten vajaatoiminta, tuberkuloosi aivokalvontulehdus).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Ei väliintuloa: Tuberkuloosin pääkohortti
Tuberkuloosia sairastavat lapset 0-12-vuotiaat
|
|
|
Kokeellinen: Lopinavir/Ritonavir - Tapaukset
3-20 kg painavat lapset, joilla on tuberkuloosi ja indikaatio LPV/r-pohjaiseen ART-hoitoon
|
8 tunnin LPV/r tuberkuloosihoidon aikana
|
|
Kokeellinen: Lopinavir/Ritonavir - Kontrollit
Lapset 3-20 kg LPV/r-pohjaisella ART:lla; ei tuberkuloosia
|
|
|
Kokeellinen: Nevirapiini käsi
lapset, joilla on tuberkuloosi ja indikaatio nevi rapiinipohjaiseen ART-hoitoon
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Rifampisiinin, isoniatsidin, pyratsiiniamidin, etambutolin, lopinaviirin ja nevirapiinin pitoisuusaikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC)
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Populaatio-PK-mallista johdetut AUC-arvot (mg.h/l) jokaiselle ensimmäisen linjan tuberkuloosilääkkeelle ja alatutkimuksille lopinaviiri ja nevirapiini.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Helen M McIlleron, PhD, University of Cape Town
- Päätutkija: Heather Zar, PhD, University of Cape Town
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Rabie H, Rawizza H, Zuidewind P, Winckler J, Zar H, Van Rie A, Wiesner L, McIlleron H. Pharmacokinetics of adjusted-dose 8-hourly lopinavir/ritonavir in HIV-infected children co-treated with rifampicin. J Antimicrob Chemother. 2019 Aug 1;74(8):2347-2351. doi: 10.1093/jac/dkz171.
- Bekker A, Schaaf HS, Draper HR, van der Laan L, Murray S, Wiesner L, Donald PR, McIlleron HM, Hesseling AC. Pharmacokinetics of Rifampin, Isoniazid, Pyrazinamide, and Ethambutol in Infants Dosed According to Revised WHO-Recommended Treatment Guidelines. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Mar 25;60(4):2171-9. doi: 10.1128/AAC.02600-15. Print 2016 Apr.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Infektiot
- Bakteeri-infektiot
- Bakteeri-infektiot ja mykoosit
- Gram-positiiviset bakteeri-infektiot
- Actinomycetales -infektiot
- Mycobacterium-infektiot
- Tuberkuloosi
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Viruksenvastaiset aineet
- Käänteiskopioijaentsyymin estäjät
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Entsyymin estäjät
- HIV-vastaiset aineet
- Antiretroviraaliset aineet
- Proteaasin estäjät
- Sytokromi P-450 CYP3A:n estäjät
- Sytokromi P-450 -entsyymin estäjät
- Sytokromi P-450 entsyymin indusoijat
- Sytokromi P-450 CYP3A:n indusoijat
- HIV-proteaasin estäjät
- Viruksen proteaasin estäjät
- Nevirapiini
- Ritonaviiri
- Lopinaviiri
Muut tutkimustunnusnumerot
- DATiC
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .