Kabotsantinibi potilailla, joilla on RET-fuusiopositiivinen edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joilla on muita genotyyppejä: ROS1- tai NTRK-fuusiot tai lisääntynyt MET- tai AXL-aktiivisuus

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkittavan henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit ollakseen kelvollinen tutkimukseen:

1. Potilaalla on patologinen diagnoosi ei-pienisoluisesta keuhkokarsinoomasta, joka on metastaattinen tai ei-leikkaus.

2. Dokumentoitu läsnäolo:

   1. Ryhmä A: KIF5B/RET tai vastaava variantti RET-fuusiot.

   2. Ryhmä B: jokin seuraavista poikkeavuuksista

      ii. NTRK-fuusio iii. MET:n yli-ilmentyminen, monistuminen tai mutaatio iv. AXL:n yli-ilmentyminen, monistuminen tai mutaatio

   3. Ryhmä C: ROS1-fuusio
   4. RYHMÄ D: RET-fuusio etenemisen jälkeen selektiivisellä RET-inhibiittorilla
3. Tutkittava on ≥ 18-vuotias suostumuspäivänä.
4. Mitattavissa oleva sairaus RECISTin mukaan1.1
5. Kohteen Karnofskyn suorituskykytila ​​on > 70 %.

6. Koehenkilöllä on seuraavat elinten ja ytimen toiminta- ja laboratorioarvot:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 ilman pesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
   2. Verihiutaleet ≥ 100 000/mm3 Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   3. Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN). Kohteisiin, joilla tunnetaan Gilbertin tauti. sairaus, bilirubiini ≤ 3,0 mg/dl

   4. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min. Kreatiniinipuhdistuman arvioimiseen tulee käyttää Cockcroftin ja Gaultin yhtälöä:

      Mies: CrCl (ml/min) = (140 - ikä) × paino (kg) / (seerumin kreatiniini × 72) Nainen:

      Kerro yllä oleva tulos 0,85:llä

   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST)

      ≤ 3,0 × ULN, jos maksassa ei ole vaikutusta, tai ≤ 5 × ULN, jos maksaon vaikuttaa

   6. Virtsan proteiini/kreatiniini-suhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatiniini tai 24 tunnin virtsan proteiini < 1 g
   7. Seerumin fosfori-, magnesium- ja kaliumpitoisuus ≥ LLN tarvittaessa riittävän lisäyksen jälkeen
   8. Tutkittava ymmärtää ja noudattaa protokollavaatimuksia ja on allekirjoittanut tietoisen suostumusasiakirjan. Seksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden (miesten ja naisten) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. miehen tai naisen kondomi) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, vaikka annettaisiin suun kautta. käytetään myös ehkäisyä. Kaikkien lisääntymiskykyisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään sekä estemenetelmää että toista ehkäisymenetelmää. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti seulonnassa.
   9. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat naiset, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisilla.
   10. Postmenopaussi määritellään amenorreaksi ≥ 12 peräkkäistä kuukautta. Huomautus:

Naisten, joilla on ollut amenorrea 12 kuukautta tai enemmän, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, munasarjojen supressiosta tai muusta palautuvasta syystä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa systeeminen syöpälääke (mukaan lukien tutkimus) 3 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. LHRH- tai GnRH-agonisteja saavia potilaita voidaan ylläpitää näillä aineilla.
2. Aiempi hoito kabosantinibillä
3. Sädehoito luu- tai aivometastaasiin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu ulkoinen sädehoito 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Systeemihoito radionuklideilla 4 viikon sisällä. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
4. Potilas ei ole toipunut lähtötasoon tai CTCAE ≤ asteeseen 1 toksisuudesta johtuen kaikista aikaisemmista hoidoista paitsi hiustenlähtöön ja muihin ei-kliinisesti merkittäviin haittavaikutuksiin.

5. Tunnetut hallitsemattomat oireenmukaiset aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus; potilaat, joita on aiemmin hoidettu ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kortikosteroideja ja/tai antikonvulsantteja yli 10 päivän ajan tai jotka eivät vaadi tällaisia ​​lääkkeitä, ovat kelvollisia. Perustason aivoskannauksia ei vaadita kelpoisuuden vahvistamiseksi.

   Sädehoito luu- tai aivoetäpesäkkeille 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; tai mikä tahansa muu ulkoinen sädehoito tai systeeminen hoito radionuklideilla 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia

6. Kohde vaatii samanaikaista hoitoa terapeuttisilla annoksilla, ellei kliinisesti ole turvallista keskeyttää, antikoagulantteilla, kuten varfariinilla tai varfariiniin liittyvillä aineilla, fraktioimattomilla hepariinilla, trombiinilla tai tekijä Xa:n estäjillä tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli). Pieniannoksinen aspiriini (≤ 100 mg/vrk), pieniannoksinen varfariini (≤ 1 mg/vrk) ovat sallittuja. Sekä profylaktinen että/tai hoitoannos pienimolekyylipainoinen (fraktioitu) hepariini (LMWH) ovat sallittuja, ja ne ovat suositeltavia aineita.

7. Kohdeella on ollut jokin seuraavista 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

   • kliinisesti merkittävä hematemesis tai maha-suolikanavan verenvuoto
   • Kliinisesti merkittävä hemoptysis ≥ 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta c. muita keuhkoverenvuotoon viittaavia merkkejä
8. Potilaalla on röntgenkuvaus kavitoivasta keuhkovauriosta (leesioista)
9. Kohdeella on kasvain, joka on kosketuksissa tunkeutuviin suuriin verisuoniin
10. Potilaalla on merkkejä endotrakeaalisesta tai endobronkiaalisesta kasvaimesta 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä kabosantinibi-annosta.

11. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

    • Sydän- ja verisuonihäiriöt, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta (CHF): New York Heart Associationin (NYHA) luokka III (kohtalainen) tai luokka IV (vakava) seulonnan aikana

      • Samanaikainen hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi ≥ 150 mm Hg tai ≥ 90 mm Hg diastoliseksi optimaalisesta verenpainetta alentavasta hoidosta huolimatta (Huomautus: jos seulontajakson aikana suoritetaan verenpaineen mittaus, joka on < 150 mm Hg systolinen ja < 90 mm Hg diastolinen, silloin verenpaine ei täytä jatkuvan määritelmän määritelmää.)

        ---- Mikä tahansa synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.

      • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

        • epästabiili angina pectoris
        • kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä
        • aivohalvaus (mukaan lukien TIA tai muu iskeeminen tapahtuma) sydäninfarkti
        • tromboembolinen tapahtuma, joka vaatii terapeuttista antikoagulaatiota, paitsi jos antikoagulaatio on poissulkemiskriteerin #6 mukainen. (Huomaa: kohteet, joilla on laskimosuodatin (esim. onttolaskimosuodatin) eivät kelpaa tähän tutkimukseen)

    • Ruoansulatuskanavan häiriöt, erityisesti sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski, mukaan lukien:

      • Mikä tahansa seuraavista 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannostaF

        • vatsansisäinen kasvain/etäpesäkkeet tunkeutuvat maha-suolikanavan limakalvoon (pahanlaatuinen vatsan askites ei ole limakalvoinvaasiota)
        • aktiivinen peptinen haavasairaus,
        • tulehduksellinen suolistosairaus (mukaan lukien haavainen paksusuolitulehdus ja Crohnin tauti), divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus
        • imeytymishäiriö

      • Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

        • vatsan fisteli historiassa
        • maha-suolikanavan perforaatio
        • suolen tai mahalaukun tukkeuma
        • vatsansisäinen absessi. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen kabotsantinibihoidon aloittamista, vaikka paise olisi ilmaantunut yli 6 kuukautta sitten. GI-leikkaus (erityisesti kun siihen liittyy viivästynyt tai epätäydellinen paraneminen) 28 päivän kuluessa. Huomautus: Vatsaleikkauksen jälkeinen täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen kabosantinibihoidon aloittamista, vaikka leikkaus olisi tapahtunut yli 28 päivää sitten.
    • Muut häiriöt, jotka liittyvät suureen fistelin muodostumisriskiin, mukaan lukien PEG-putken asettaminen 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai samanaikainen näyttö intraluminaalisesta kasvaimesta henkitorveen ja ruokatorveen.

    • Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

      • systeemistä hoitoa vaativa aktiivinen infektio 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
      • vakava parantumaton haava/haava/luunmurtuma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
      • elinsiirtohistoria
      • samanaikainen kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasen toimintahäiriö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
      • Suuri leikkaus (esim. torakotomia, aivometastaasin poisto tai biopsia) 3 kuukauden sisällä ennen viikkoa 1 päivää 1. Suuren leikkauksen haavan täydellisen parantumisen on täytynyt tapahtua 1 kuukausi ennen viikkoa 1 päivää 1 ja pienestä leikkauksesta (esim. yksinkertainen leikkaus, hammas) uutto) vähintään 10 päivää ennen viikkoa 1 päivää 1. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
      • suuren leikkauksen historia seuraavasti:
12. Tutkittava ei pysty nielemään tabletteja
13. Potilaalla on Friderician kaavalla (QTcF) laskettu korjattu QT-aika > 500 ms 14 päivää ennen viikkoa 1 päivä 1
14. Kohde on raskaana tai imettää.
15. Kohdeella on aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitoformulaation komponenteille.
16. Tutkittava ei pysty tai halua noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan tai nimetyn henkilön kanssa.
17. Hallitsematon samanaikainen pahanlaatuisuus, joka rajoittaisi kabosantinibin tehon arviointia.