Cabozantinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato positivo alla fusione RET e in quelli con altri genotipi: fusioni ROS1 o NTRK o aumento dell'attività MET o AXL

Criterio di inclusione:

Un soggetto deve soddisfare pienamente tutti i seguenti criteri per essere idoneo allo studio:

1. Il soggetto ha una diagnosi patologica di carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o non resecabile.

2. Presenza documentata:

   1. Gruppo A: fusioni KIF5B/RET o relative varianti RET.

   2. Gruppo B: una qualsiasi delle seguenti aberrazioni

      ii. Fusione NTRK iii. sovraespressione, amplificazione o mutazione MET iv. Sovraespressione, amplificazione o mutazione di AXL

   3. Gruppo C: fusione ROS1
   4. GRUPPO D: post-progressione della fusione RET su inibitore RET selettivo
3. Il soggetto ha ≥ 18 anni il giorno del consenso.
4. Malattia misurabile da RECIST1.1
5. Il soggetto ha un Karnofsky performance status > 70%.

6. Il soggetto presenta funzionalità degli organi e del midollo e valori di laboratorio come segue:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 senza supporto del fattore stimolante le colonie
   2. Piastrine ≥ 100.000/mm3 Emoglobina ≥ 9 g/dL
   3. Bilirubina ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con . malattia, bilirubina ≤ 3,0 mg/dL

   4. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault:

      Uomini: CrCl (mL/min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina sierica × 72) Donne:

      Moltiplicare il risultato sopra per 0,85

   5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)

      ≤ 3,0 × ULN in assenza di coinvolgimento epatico o ≤ 5 × ULN con coinvolgimento epatico

   6. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) di creatinina o proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1 g
   7. Fosforo, magnesio e potassio sierici ≥ LLN dopo un'adeguata integrazione, se necessario
   8. Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato. I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening.
   9. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa.
   10. La postmenopausa è definita come amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi. Nota:

le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altro motivo reversibile.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi tipo di agente antitumorale sistemico (incluso quello sperimentale) entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento in studio o entro 5 emivite dall'agente, a seconda di quale sia il più breve. I soggetti che assumono agonisti LHRH o GnRH possono essere mantenuti su questi agenti.
2. Precedente trattamento con cabozantinib
3. Radioterapia per metastasi ossee o cerebrali entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia esterna entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 4 settimane. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
4. Il soggetto non si è ripreso al basale o CTCAE ≤ Grado 1 dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi.

5. Metastasi cerebrali sintomatiche note non controllate o malattia epidurale craniale; sono idonei i soggetti precedentemente trattati e in dose stabile di corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per >10 giorni, o che non necessitano di tali farmaci. Le scansioni cerebrali di base non sono necessarie per confermare l'idoneità.

   Radioterapia per metastasi ossee o cerebrali entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; o qualsiasi altra radioterapia esterna o trattamento sistemico con radionuclidi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili

6. Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, a meno che non si ritenga clinicamente pericoloso interromperlo, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina non frazionata, inibitori della trombina o del fattore Xa o agenti antiaggreganti (ad es. clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno). Sia la dose profilattica che quella terapeutica di eparina a basso peso molecolare (frazionata) (LMWH) sono consentite e sono gli agenti preferiti da somministrare.

7. Il soggetto ha manifestato uno dei seguenti sintomi nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio:

   • ematemesi clinicamente significativa o sanguinamento gastrointestinale
   • Emottisi clinicamente significativa di ≥ 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso c. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare
8. Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
9. Il soggetto ha un tumore in contatto con i principali vasi sanguigni invasori
10. Il soggetto presenta segni di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.

11. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

    • Disturbi cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening

      • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa sostenuta ≥ 150 mm Hg sistolica o ≥ 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale Hg diastolico, quindi la pressione arteriosa non soddisfa la definizione di sostenuta.)

        ---- Qualsiasi storia congenita di sindrome del QT lungo.

      • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

        • angina pectoris instabile
        • aritmie cardiache clinicamente significative
        • ictus (incluso TIA o altro evento ischemico) infarto del miocardio
        • evento tromboembolico che richieda l'anticoagulazione terapeutica, tranne se l'anticoagulazione è come stipulato nel Criterio di esclusione n. 6. (Nota: soggetti con filtro venoso (es. filtro della vena cava) non sono ammissibili per questo studio)

    • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

      • Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studioF

        • tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale (l'ascite addominale maligna non costituisce invasione della mucosa)
        • ulcera peptica attiva,
        • malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
        • sindrome da malassorbimento

      • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

        • storia di fistola addominale
        • perforazione gastrointestinale
        • ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
        • ascesso intraddominale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi fa. Chirurgia gastrointestinale (in particolare se associata a guarigione ritardata o incompleta) entro 28 giorni. Nota: la guarigione completa dopo un intervento chirurgico addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'intervento è avvenuto da più di 28 giorni.
    • Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo PEG entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio o evidenza concomitante di tumore intraluminale che coinvolge la trachea e l'esofago.

    • Altri disturbi clinicamente significativi come:

      • infezione attiva che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
      • ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
      • storia del trapianto di organi
      • concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
      • Chirurgia maggiore (p. es., toracotomia, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 3 mesi prima della Settimana 1 Giorno 1. La completa guarigione della ferita da intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della Settimana 1 Giorno 1 e da chirurgia minore (p. es., semplice escissione, estrazione) almeno 10 giorni prima della Settimana 1 Giorno 1. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
      • anamnesi di chirurgia maggiore come segue:
12. Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
13. Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms 14 giorni prima della Settimana 1 Giorno 1
14. Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
15. - Il soggetto presenta un'allergia o un'ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio.
16. Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.
17. Tumore maligno concomitante non controllato che limiterebbe la valutazione dell'efficacia di cabozantinib.