A kabozantinib RET fúziós pozitív előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő és más genotípusú betegeknél: ROS1 vagy NTRK fúziók vagy fokozott MET vagy AXL aktivitás

Bevételi kritériumok:

Az alanynak teljes mértékben meg kell felelnie az összes alábbi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessen a vizsgálatban:

1. Az alany kóros diagnózisa nem-kissejtes tüdőkarcinómával rendelkezik, amely metasztatikus vagy nem reszekálható.

2. Dokumentált jelenlét:

   1. A csoport: KIF5B/RET vagy rokon variáns RET fúziók.

   2. B csoport: az alábbi eltérések bármelyike

      ii. NTRK fúzió iii. MET túlzott expressziója, amplifikációja vagy mutációja iv. AXL túlzott expressziója, amplifikációja vagy mutációja

   3. C csoport: ROS1 fúzió
   4. D CSOPORT: RET-fúzió a progresszió után szelektív RET-inhibitoron
3. Az alany ≥ 18 éves a beleegyezés napján.
4. A RECIST által mérhető betegség1.1
5. Az alany Karnofsky teljesítménystátusza > 70%.

6. Az alany szerv- és csontvelőfunkciói, valamint laboratóriumi értékei a következők:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 telepstimuláló faktor támogatás nélkül
   2. Vérlemezkék ≥ 100 000/mm3 Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   3. Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN). Ismert Gilbert-kóros alanyokhoz. betegség, bilirubin ≤ 3,0 mg/dl

   4. A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy a kreatinin clearance (CrCl) ≥ 30 ml/perc. A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni:

      Férfi: CrCl (mL/perc) = (140 - életkor) × tömeg (kg) / (szérum kreatinin × 72) Nő:

      Szorozzuk meg a fenti eredményt 0,85-tel

   5. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST)

      ≤ 3,0 × ULN, ha nincs májérintés, vagy ≤ 5 × ULN májérintettség esetén

   6. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin vagy 24 órás vizeletfehérje < 1 g
   7. A szérum foszfor-, magnézium- és káliumszintje ≥ LLN megfelelő kiegészítés után, ha szükséges
   8. Az alany képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot. A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiak és nők) bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig orvosilag elfogadott, akadálymentes fogamzásgátlási módszereket (pl. férfi vagy női óvszer) alkalmaznak, még akkor is, ha szájon át adják. fogamzásgátlókat is használnak. Minden reproduktív potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába. A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.
   9. A fogamzóképes korú nők közé tartoznak azok a nők, akiknél menarche volt, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy akik nincsenek posztmenopauzában.
   10. A posztmenopauza definíciója szerint 12 egymást követő hónapnál hosszabb amenorrhoea. Jegyzet:

a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén, petefészek-szuppresszió vagy bármely más visszafordítható ok miatt következett be.

Kizárási kritériumok:

1. Bármilyen típusú szisztémás rákellenes szer (beleértve a vizsgálatot is) a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 héten belül, vagy a szer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. Az LHRH-t vagy GnRH-agonistákat szedő alanyok ezeken a szereken tarthatók.
2. Előzetes kabozantinib kezelés
3. Sugárterápia csont- vagy agymetasztázis esetén 2 héten belül, bármely más külső sugárterápia a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal 4 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
4. Az alany nem állt helyre a kiindulási értékre vagy a CTCAE ≤ 1. fokozatra a toxicitásból az összes korábbi terápia miatt, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.

5. Ismert kontrollálatlan tüneti agyi metasztázisok vagy koponya-epidurális betegség; Kortikoszteroiddal és/vagy görcsoldó szerrel korábban kezelt, stabil dózisú kortikoszteroidok és/vagy görcsoldók több mint 10 napig, vagy nem igényeltek ilyen gyógyszert, jogosultak. A jogosultság megerősítéséhez nincs szükség kiindulási agyvizsgálatokra.

   Sugárterápia csont- vagy agyi metasztázisok esetén a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 2 héten belül; vagy bármilyen más külső sugárterápia vagy szisztémás radionuklidkezelés a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe

6. Az alanynak terápiás dózisokban történő egyidejű kezelésre van szüksége, hacsak klinikailag nem biztonságos a leállítása, antikoagulánsokkal, például warfarinnal vagy warfarinnal rokon szerekkel, nem frakcionált heparinnal, trombinnal vagy Xa faktor inhibitorokkal vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel (pl. klopidogrél). Kis dózisú aszpirin (≤ 100 mg/nap), kis dózisú warfarin (≤ 1 mg/nap) megengedett. Mind a profilaktikus, mind a kezelési dózisú kis molekulatömegű (frakcionált) heparin (LMWH) megengedett, és ezek az előnyben részesített szerek.

7. Az alany a következők bármelyikét tapasztalta a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül:

   • klinikailag jelentős hematemesis vagy gyomor-bélrendszeri vérzés
   • Klinikailag jelentős hemoptysis ≥ 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérből c. bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet
8. Az alanynak radiográfiás bizonyítéka van kavitáló tüdőlézió(k)ra
9. Az alanynak daganata van, amely a behatoló fő erekkel érintkezik
10. Az alanynak bármilyen bizonyítéka van endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.

11. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

    • Szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés idején

      • Egyidejű, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet úgy határoznak meg, hogy tartós vérnyomás ≥ 150 Hgmm szisztolés vagy ≥ 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére (Megjegyzés: Ha a szűrési időszakon belül olyan vérnyomásmérés történik, amely < 150 Hgmm szisztolés és < 90 mm Hg diasztolés, akkor a vérnyomás nem felel meg a tartós definíciónak.)

        ---- Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében.

      • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

        • instabil angina pectoris
        • klinikailag jelentős szívritmuszavarok
        • stroke (beleértve a TIA-t vagy más ischaemiás eseményt) miokardiális infarktus
        • terápiás antikoagulációt igénylő tromboembóliás esemény, kivéve, ha az antikoaguláció a 6. kizárási kritériumban előírtak szerint történik. (Megjegyzés: vénás szűrővel rendelkező személyek (pl. vena cava szűrő) nem alkalmasak erre a vizsgálatra)

    • Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

      • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül F

        • intraabdominális daganat/metasztázisok, amelyek behatolnak a GI nyálkahártyájába (a rosszindulatú hasi ascites nem jelent nyálkahártya inváziót)
        • aktív peptikus fekélybetegség,
        • gyulladásos bélbetegség (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás
        • malabszorpciós szindróma

      • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

        • hasi fisztula anamnézisében
        • gyomor-bélrendszeri perforáció
        • bélelzáródás vagy gyomorkivezetés elzáródása
        • intraabdominalis tályog. Megjegyzés: Az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónapja jelentkezett. GI műtét (különösen, ha késleltetett vagy nem teljes gyógyulással jár) 28 napon belül. Megjegyzés: A hasi műtétet követő teljes gyógyulást a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a műtétre több mint 28 nappal ezelőtt került sor.
    • Egyéb rendellenességek, amelyek a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve a PEG-cső behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtt 3 hónapon belül, vagy a légcsövet és a nyelőcsövet érintő intraluminális daganat egyidejű bizonyítékát.

    • Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

      • szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
      • súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
      • szervátültetés története
      • egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül
      • Nagyobb műtét (pl. thoracotomia, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) az 1. hét 1. napja előtt 3 hónapon belül. A nagy műtétből származó teljes sebgyógyulásnak az 1. hét 1. napja előtt 1 hónappal és a kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, fog) előtt be kell jelentkeznie. extrakció) legalább 10 nappal az 1. hét előtt 1. nap. Azok az alanyok, akiknél klinikailag jelentős, folyamatos szövődmények jelentkeztek korábbi műtétből, nem jogosultak.
      • nagy műtétek anamnézisében az alábbiak szerint:
12. Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat
13. Az alany korrigált QT-intervalluma a Fridericia-képlettel (QTcF) számítva > 500 ms 14 nappal az 1. hét előtt 1. nap
14. Az alany terhes vagy szoptat.
15. Az alanynak korábban azonosított allergiája vagy túlérzékenysége van a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben.
16. Az alany nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal.
17. Kontrollálatlan egyidejű rosszindulatú daganat, amely korlátozza a kabozantinib hatékonyságának értékelését.