Cabozantinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con fusión RET positiva y aquellos con otros genotipos: fusiones ROS1 o NTRK o aumento de la actividad de MET o AXL

Criterios de inclusión:

Un sujeto debe cumplir completamente con todos los siguientes criterios para ser elegible para el estudio:

1. El sujeto tiene un diagnóstico patológico de carcinoma de pulmón de células no pequeñas que es metastásico o irresecable.

2. Presencia documentada:

   1. Grupo A: fusiones KIF5B/RET o variantes relacionadas de RET.

   2. Grupo B: cualquiera de las siguientes aberraciones

      ii. Fusión NTRK iii. Sobreexpresión, amplificación o mutación de MET iv. Sobreexpresión, amplificación o mutación de AXL

   3. Grupo C: fusión ROS1
   4. GRUPO D: RET-fusión post-progresión con inhibidor selectivo de RET
3. El sujeto tiene ≥ 18 años el día del consentimiento.
4. Enfermedad medible por RECIST1.1
5. El sujeto tiene un estado funcional de Karnofsky de > 70 %.

6. El sujeto tiene función de órgano y médula y valores de laboratorio de la siguiente manera:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 sin soporte de factor estimulante de colonias
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   3. Bilirrubina ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN). Para sujetos con síndrome de Gilbert conocido. enfermedad, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dl

   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault:

      Hombre: CrCl (mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72) Mujer:

      Multiplique el resultado anterior por 0,85

   5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)

      ≤ 3,0 × ULN si no hay compromiso hepático, o ≤ 5 × ULN con compromiso hepático

   6. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) de creatinina o proteína en orina de 24 horas < 1 g
   7. Fósforo, magnesio y potasio séricos ≥ LLN después de la suplementación adecuada si es necesario
   8. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado. Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben estar de acuerdo en usar tanto un método de barrera como un segundo método de control de la natalidad. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección.
   9. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas.
   10. La posmenopausia se define como amenorrea ≥ 12 meses consecutivos. Nota:

Las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tipo de agente anticancerígeno sistémico (incluido el de investigación) dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o dentro de las 5 semividas del agente, lo que sea más corto. Los sujetos que reciben agonistas de LHRH o GnRH pueden mantenerse con estos agentes.
2. Tratamiento previo con cabozantinib
3. Radioterapia para metástasis óseas o cerebrales dentro de las 2 semanas, cualquier otra radioterapia externa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Tratamiento sistémico con radionúclidos en 4 semanas. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles.
4. El sujeto no se ha recuperado al valor inicial o CTCAE ≤ Grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos clínicamente no significativos.

5. Metástasis cerebrales sintomáticas no controladas conocidas o enfermedad epidural craneal; los sujetos previamente tratados y con dosis estables de corticosteroides y/o anticonvulsivos durante > 10 días, o que no requieran tales medicamentos, son elegibles. No se requieren escáneres cerebrales de referencia para confirmar la elegibilidad.

   Radioterapia para metástasis óseas o cerebrales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; o cualquier otra radioterapia externa o tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de la radioterapia previa no son elegibles

6. El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, a menos que se considere clínicamente inseguro suspenderlo, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina no fraccionada, trombina o inhibidores del factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (≤ 100 mg/día), dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día). Tanto la heparina de bajo peso molecular (fraccionada) (HBPM) en dosis profiláctica como de tratamiento están permitidas y son los agentes preferidos para administrar.

7. El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

   • hematemesis clínicamente significativa o hemorragia gastrointestinal
   • Hemoptisis clínicamente significativa de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos c. cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar
8. El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
9. El sujeto tiene un tumor en contacto con los principales vasos sanguíneos invasores.
10. El sujeto tiene cualquier evidencia de un tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.

11. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

    • Trastornos cardiovasculares, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección

      • Hipertensión no controlada concurrente definida como PA sistólica sostenida ≥ 150 mm Hg o diastólica ≥ 90 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo Hg diastólica, entonces la PA no cumple con la definición de sostenida).

        ---- Cualquier antecedente congénito de síndrome de QT largo.

      • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

        • angina de pecho inestable
        • arritmias cardíacas clínicamente significativas
        • accidente cerebrovascular (incluido AIT u otro evento isquémico) infarto de miocardio
        • evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica, excepto si la anticoagulación se estipula en el Criterio de exclusión n.º 6. (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. ej., filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio)

    • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

      • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudioF

        • tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI (la ascitis abdominal maligna no constituye invasión de la mucosa)
        • úlcera péptica activa,
        • enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
        • síndrome de malabsorción

      • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

        • antecedentes de fístula abdominal
        • perforación gastrointestinal
        • obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
        • absceso intraabdominal. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses. Cirugía gastrointestinal (particularmente cuando se asocia con una cicatrización tardía o incompleta) dentro de los 28 días. Nota: La curación completa después de la cirugía abdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, incluso si la cirugía se realizó hace más de 28 días.
    • Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo PEG dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio o evidencia simultánea de un tumor intraluminal que afecta la tráquea y el esófago.

    • Otros trastornos clínicamente significativos como:

      • infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
      • herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
      • historia del trasplante de organos
      • hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
      • Cirugía mayor (p. ej., toracotomía, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de los 3 meses anteriores a la semana 1, día 1. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la semana 1, día 1 y de cirugía menor (p. ej., escisión simple, diente extracción) al menos 10 días antes del Día 1 de la Semana 1. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
      • antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:
12. El sujeto no puede tragar tabletas.
13. El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms 14 días antes Semana 1 Día 1
14. El sujeto está embarazada o amamantando.
15. El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
16. El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada.
17. Neoplasia maligna concurrente no controlada que limitaría la evaluación de la eficacia de cabozantinib.