Cabozantinib bei Patienten mit RET-Fusion-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Patienten mit anderen Genotypen: ROS1- oder NTRK-Fusionen oder erhöhte MET- oder AXL-Aktivität

Einschlusskriterien:

Ein Proband muss alle folgenden Kriterien vollständig erfüllen, um für die Studie zugelassen zu werden:

1. Das Subjekt hat eine pathologische Diagnose eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, das metastasiert oder nicht resezierbar ist.

2. Dokumentierte Anwesenheit:

   1. Gruppe A: KIF5B/RET oder verwandte RET-Fusionsvarianten.

   2. Gruppe B: eine der folgenden Aberrationen

      ii. NTRK-Fusion iii. MET-Überexpression, -Amplifikation oder -Mutation iv. AXL-Überexpression, Amplifikation oder Mutation

   3. Gruppe C: ROS1-Fusion
   4. GRUPPE D: RET-Fusion nach Progression bei selektivem RET-Inhibitor
3. Der Proband ist am Tag der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt.
4. Messbare Krankheit nach RECIST1.1
5. Der Proband hat einen Karnofsky-Leistungsstatus von > 70 %.

6. Das Subjekt hat folgende Organ- und Markfunktions- und Laborwerte:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 ohne Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung
   2. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 Hämoglobin ≥ 9 g/dL
   3. Bilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN). Für Probanden mit bekannten Gilberts . Krankheit, Bilirubin ≤ 3,0 mg/dL

   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden:

      Männlich: CrCl (ml/min) = (140 – Alter) × wt (kg) / (Serumkreatinin × 72) Weiblich:

      Multiplizieren Sie das obige Ergebnis mit 0,85

   5. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST)

      ≤ 3,0 × ULN ohne Leberbeteiligung oder ≤ 5 × ULN mit Leberbeteiligung

   6. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) Kreatinin oder Protein im 24-Stunden-Urin von < 1 g
   7. Serum-Phosphor, -Magnesium und -Kalium ≥ LLN nach adäquater Supplementierung, falls erforderlich
   8. Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet. Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zu verwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet. Alle Personen im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben.
   9. Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind.
   10. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate. Notiz:

Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

1. Jede Art von systemischem Antikrebsmittel (einschließlich Prüfsubstanz) innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Mittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Personen, die LHRH- oder GnRH-Agonisten einnehmen, können auf diesen Mitteln gehalten werden.
2. Vorbehandlung mit Cabozantinib
3. Strahlentherapie bei Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere externe Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 4 Wochen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
4. Der Proband hat sich von der Toxizität aufgrund aller vorherigen Therapien, außer Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten UE, nicht bis zum Ausgangswert oder CTCAE ≤ Grad 1 erholt.

5. Bekannte unkontrollierte symptomatische Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung; Patienten, die zuvor behandelt wurden und eine stabile Dosis von Kortikosteroiden und / oder Antikonvulsiva für > 10 Tage erhalten oder solche Medikamente nicht benötigen, sind teilnahmeberechtigt. Grundlegende Gehirnscans sind nicht erforderlich, um die Eignung zu bestätigen.

   Strahlentherapie bei Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder jede andere externe Strahlentherapie oder systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt

6. Das Subjekt benötigt eine begleitende Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, unfraktioniertem Heparin, Thrombin- oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel), es sei denn, ein Absetzen ist klinisch nicht sicher. Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 100 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) sind erlaubt. Sowohl Prophylaxe- als auch Behandlungsdosis von niedermolekularem (fraktioniertem) Heparin (LMWH) sind erlaubt und werden bevorzugt verabreicht.

7. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine der folgenden Erfahrungen gemacht:

   • klinisch signifikantes Hämatemesis oder gastrointestinale Blutungen
   • Klinisch signifikante Hämoptyse von ≥ 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut c. alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hindeuten
8. Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
9. Das Subjekt hat einen Tumor in Kontakt mit eindringenden großen Blutgefäßen
10. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.

11. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

    • Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings

      • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck ≥ 150 mm Hg systolisch oder ≥ 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung (Hinweis: Wenn innerhalb des Screeningzeitraums eine Blutdruckmessung durchgeführt wird, die < 150 mm Hg systolisch und < 90 mm ist Hg diastolisch, dann entspricht BP nicht der Definition von anhaltend.)

        ---- Jede angeborene Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms.

      • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

        • instabile Angina pectoris
        • klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
        • Schlaganfall (einschließlich TIA oder andere ischämische Ereignisse) Myokardinfarkt
        • thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert, außer wenn die Antikoagulation gemäß Ausschlusskriterium Nr. 6 erfolgt. (Hinweis: Probanden mit einem venösen Filter (z. Hohlvenenfilter) sind für diese Studie nicht geeignet)

    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:

      • Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der StudienbehandlungF

        • intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die gastrointestinale Schleimhaut eindringen (maligner abdominaler Aszites stellt keine Schleimhautinvasion dar)
        • aktive Magengeschwüre,
        • entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
        • Malabsorptionssyndrom

      • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

        • Geschichte der Bauchfistel
        • Magen-Darm-Perforation
        • Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
        • intraabdominaler Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess länger als 6 Monate zurückliegt. Magen-Darm-Operation (insbesondere bei verzögerter oder unvollständiger Heilung) innerhalb von 28 Tagen. Hinweis: Die vollständige Heilung nach einer Bauchoperation muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, auch wenn die Operation länger als 28 Tage zurückliegt.
    • Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung verbunden sind, einschließlich der Platzierung einer PEG-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie oder gleichzeitigem Nachweis eines intraluminalen Tumors, der die Luftröhre und die Speiseröhre betrifft.

    • Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

      • aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
      • schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
      • Geschichte der Organtransplantation
      • gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
      • Größere Operation (z. B. Thorakotomie, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 Woche 1. Die vollständige Wundheilung nach einer größeren Operation muss 1 Monat vor Tag 1 Woche 1 und nach einer kleineren Operation (z. B. einfache Exzision, Zahn Extraktion) mindestens 10 Tage vor Tag 1 Woche 1. Patienten mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
      • Geschichte der großen Operation wie folgt:
12. Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
13. Der Proband hat ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms 14 Tage vor Woche 1, Tag 1
14. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
15. Der Proband hat eine zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierung.
16. Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren.
17. Unkontrollierte gleichzeitige Malignität, die die Beurteilung der Wirksamkeit von Cabozantinib einschränken würde.