Cabozantinibe em pacientes com câncer de pulmão avançado de células não pequenas com fusão positiva RET e naqueles com outros genótipos: fusões ROS1 ou NTRK ou atividade aumentada de MET ou AXL

Critério de inclusão:

Um sujeito deve atender totalmente a todos os seguintes critérios para ser elegível para o estudo:

1. O sujeito tem um diagnóstico patológico de carcinoma pulmonar de células não pequenas que é metastático ou irressecável.

2. Presença documentada:

   1. Grupo A: KIF5B/RET ou fusões RET variantes relacionadas.

   2. Grupo B: qualquer uma das seguintes aberrações

      ii. Fusão NTRK iii. Superexpressão, amplificação ou mutação de MET iv. Superexpressão, amplificação ou mutação de AXL

   3. Grupo C: fusão ROS1
   4. GRUPO D: pós-progressão de fusão RET em inibidor seletivo de RET
3. O sujeito tem ≥ 18 anos no dia do consentimento.
4. Doença Mensurável por RECIST1.1
5. O sujeito tem um status de desempenho de Karnofsky > 70%.

6. O sujeito tem função de órgão e medula e valores laboratoriais como segue:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 sem suporte de fator estimulante de colônia
   2. Plaquetas ≥ 100.000/mm3 Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   3. Bilirrubina ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com Gilbert conhecido. doença, bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL

   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada:

      Masculino: CrCl (mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72) Feminino:

      Multiplique o resultado acima por 0,85

   5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)

      ≤ 3,0 × LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 × LSN com envolvimento hepático

   6. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) creatinina ou proteína na urina de 24 horas < 1 g
   7. Fósforo sérico, magnésio e potássio ≥ LIN após suplementação adequada, se necessário
   8. O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado. Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que oral anticoncepcionais também são usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem.
   9. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa.
   10. A pós-menopausa é definida como amenorréia ≥ 12 meses consecutivos. Observação:

mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia prévia, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outra razão reversível.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tipo de agente anticancerígeno sistêmico (incluindo experimental) dentro de 3 semanas da primeira dose do tratamento do estudo, ou dentro de 5 meias-vidas do agente, o que for mais curto. Indivíduos em uso de agonistas de LHRH ou GnRH podem ser mantidos com esses agentes.
2. Tratamento prévio com cabozantinib
3. Radioterapia para metástase óssea ou cerebral dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia externa dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos em 4 semanas. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
4. O sujeito não se recuperou da linha de base ou CTCAE ≤ Grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros EAs não clinicamente significativos.

5. Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas não controladas ou doença epidural craniana; indivíduos previamente tratados e em dose estável de corticosteróides e/ou anticonvulsivantes por > 10 dias, ou que não necessitem de tais medicamentos, são elegíveis. As varreduras cerebrais basais não são necessárias para confirmar a elegibilidade.

   Radioterapia para metástases ósseas ou cerebrais dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo; ou qualquer outra radioterapia externa ou tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis

6. O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, a menos que seja clinicamente inseguro para descontinuar, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina não fracionada, trombina ou inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em baixa dose (≤ 100 mg/dia), varfarina em baixa dose (≤ 1 mg/dia) são permitidas. Heparina (HBPM) de baixo peso molecular (fracionada) em doses profiláticas e/ou de tratamento são permitidas e são os agentes preferidos para administração.

7. O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   • hematêmese clinicamente significativa ou sangramento gastrointestinal
   • Hemoptise clinicamente significativa de ≥ 0,5 colher de chá (2,5 ml) de glóbulos vermelhos c. quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar
8. O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
9. O sujeito tem tumor em contato com vasos sanguíneos principais invasores
10. O sujeito tem qualquer evidência de um tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinib.

11. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

    • Distúrbios cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (CHF): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem

      • Hipertensão não controlada concomitante definida como PA sustentada ≥ 150 mm Hg sistólica, ou ≥ 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal (Nota: Se houver qualquer medida de PA realizada dentro do período de triagem que seja < 150 mm Hg sistólica e < 90 mm Hg diastólica, então a PA não corresponde à definição de sustentada.)

        ---- Qualquer história congênita de síndrome do QT longo.

      • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

        • angina de peito instável
        • arritmias cardíacas clinicamente significativas
        • acidente vascular cerebral (incluindo AIT ou outro evento isquêmico) infarto do miocárdio
        • evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica, exceto se a anticoagulação for conforme estipulado no Critério de Exclusão #6. (Nota: indivíduos com filtro venoso (ex. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo)

    • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

      • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudoF

        • tumor intra-abdominal/metástases invadindo a mucosa gastrointestinal (ascite abdominal maligna não constitui invasão da mucosa)
        • úlcera péptica ativa,
        • doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
        • síndrome de má absorção

      • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

        • história de fístula abdominal
        • perfuração gastrointestinal
        • obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
        • abscesso intra-abdominal. Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido há mais de 6 meses. Cirurgia gastrointestinal (particularmente quando associada a cicatrização retardada ou incompleta) em 28 dias. Nota: A cicatrização completa após cirurgia abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinib, mesmo que a cirurgia tenha ocorrido há mais de 28 dias.
    • Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo PEG dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo ou evidência concomitante de tumor intraluminal envolvendo a traqueia e o esôfago.

    • Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

      • infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
      • ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
      • história de transplante de órgãos
      • hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
      • Grande cirurgia (por exemplo, toracotomia, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 3 meses antes da Semana 1 Dia 1. A cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da Semana 1 Dia 1 e de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração) pelo menos 10 dias antes da Semana 1 Dia 1. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de cirurgia anterior não são elegíveis.
      • história de cirurgia de grande porte como segue:
12. O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
13. O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms 14 dias antes da Semana 1 Dia 1
14. O sujeito está grávida ou amamentando.
15. O sujeito tem uma alergia previamente identificada ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de tratamento do estudo.
16. O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada.
17. Malignidade concomitante não controlada que limitaria a avaliação da eficácia de cabozantinib.