Kabozantynib u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z fuzją RET i innymi genotypami: fuzjami ROS1 lub NTRK lub zwiększoną aktywnością MET lub AXL

Kryteria przyjęcia:

Uczestnik musi w pełni spełniać wszystkie poniższe kryteria, aby kwalifikować się do badania:

1. Pacjent ma patologiczną diagnozę niedrobnokomórkowego raka płuc, który jest przerzutowy lub nieoperacyjny.

2. Udokumentowana obecność:

   1. Grupa A: fuzje KIF5B/RET lub pokrewne warianty RET.

   2. Grupa B: dowolna z poniższych aberracji

      II. fuzja NTRK iii. Nadekspresja, amplifikacja lub mutacja MET iv. Nadekspresja, amplifikacja lub mutacja AXL

   3. Grupa C: fuzja ROS1
   4. GRUPA D: post-progresja fuzji RET na selektywnym inhibitorze RET
3. Uczestnik w dniu wyrażenia zgody ma ukończone 18 lat.
4. Mierzalna choroba wg RECIST1.1
5. Podmiot ma status sprawności Karnofsky'ego > 70%.

6. Osoba ma następujące funkcje narządów i szpiku kostnego oraz wartości laboratoryjne:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii
   2. Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 Hemoglobina ≥ 9 g/dl
   3. Bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). Dla osób ze znanym zespołem Gilberta. choroby, bilirubina ≤ 3,0 mg/dl

   4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta:

      Mężczyźni: CrCl (ml/min) = (140 - wiek) × masa ciała (kg) / (kreatynina w surowicy × 72) Kobiety:

      Pomnóż powyższy wynik przez 0,85

   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)

      ≤ 3,0 × GGN, jeśli nie ma zajęcia wątroby lub ≤ 5 × GGN, jeśli występuje zajęcie wątroby

   6. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatyniny lub białko w moczu w ciągu 24 godzin < 1 g
   7. Fosfor, magnez i potas w surowicy ≥ DGN po odpowiedniej suplementacji, jeśli to konieczne
   8. Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody. Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby zdolne do reprodukcji muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody barierowej, jak i drugiej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego.
   9. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie.
   10. Postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki trwający ≥ 12 kolejnych miesięcy. Notatka:

kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakimkolwiek innym odwracalnym powodem.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowolny rodzaj ogólnoustrojowego środka przeciwnowotworowego (w tym badany) w ciągu 3 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Pacjenci przyjmujący agonistów LHRH lub GnRH mogą być podtrzymywani na tych środkach.
2. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
3. Radioterapia przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 2 tygodni, jakakolwiek inna zewnętrzna radioterapia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 4 tygodni. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
4. Pacjent nie wrócił do stanu początkowego lub stopnia 1. wg CTCAE po toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami, z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych.

5. Znane niekontrolowane objawowe przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki; kwalifikują się osoby wcześniej leczone i przyjmujące stabilną dawkę kortykosteroidów i/lub leków przeciwdrgawkowych przez >10 dni lub niewymagające takich leków. Podstawowe skany mózgu nie są wymagane do potwierdzenia uprawnień.

   Radioterapia przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; lub jakąkolwiek inną zewnętrzną radioterapię lub systemowe leczenie radionuklidami w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się

6. Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, chyba że przerwanie leczenia uznano za klinicznie niebezpieczne, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, niefrakcjonowana heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa, lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone są małe dawki aspiryny (≤ 100 mg/dzień), małe dawki warfaryny (≤ 1 mg/dzień). Zarówno profilaktyczna, jak i/lub lecznicza dawka heparyny drobnocząsteczkowej (frakcjonowanej) jest dozwolona i jest środkiem preferowanym do podawania.

7. Uczestnik doświadczył którejkolwiek z poniższych sytuacji w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

   • klinicznie istotne krwawe wymioty lub krwawienia z przewodu pokarmowego
   • Klinicznie istotne krwioplucie ≥ 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwi czerwonej c. wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny
8. Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
9. Pacjent ma guz w kontakcie z naciekającymi głównymi naczyniami krwionośnymi
10. Pacjent ma jakiekolwiek dowody guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.

11. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

    • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego

      • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub rozkurczowe ≥ 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego (Uwaga: jeśli w okresie przesiewowym wykonano pomiar ciśnienia skurczowego < 150 mm Hg i < 90 mm Hg) Hg rozkurczowe, to BP nie spełnia definicji utrwalonego.)

        ---- Każda wrodzona historia zespołu długiego QT.

      • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

        • niestabilna dusznica bolesna
        • klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
        • udar mózgu (w tym TIA lub inny incydent niedokrwienny) zawał mięśnia sercowego
        • incydent zakrzepowo-zatorowy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego, z wyjątkiem sytuacji, gdy leczenie przeciwzakrzepowe jest określone w Kryterium wykluczenia nr 6. (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania)

    • Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

      • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku F

        • guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego (wodobrzusze złośliwe jamy brzusznej nie stanowią naciekania błony śluzowej)
        • czynna choroba wrzodowa,
        • nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
        • zespół złego wchłaniania

      • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

        • historia przetoki brzusznej
        • perforacja przewodu pokarmowego
        • niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
        • ropień wewnątrzbrzuszny. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy temu. Operacja przewodu pokarmowego (szczególnie związana z opóźnionym lub niepełnym gojeniem) w ciągu 28 dni. Uwaga: Całkowite wygojenie po operacji jamy brzusznej musi zostać potwierdzone przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, nawet jeśli operacja miała miejsce wcześniej niż 28 dni temu.
    • Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii lub współistniejący dowód na obecność guza w świetle tchawicy i przełyku.

    • Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

      • aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
      • poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
      • historia przeszczepów narządów
      • współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
      • Poważny zabieg chirurgiczny (np. torakotomia, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 3 miesięcy przed tygodniem 1. Dzień 1. Całkowite wygojenie rany po dużym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić 1 miesiąc przed tygodniem 1. Dzień 1. oraz po drobnych zabiegach chirurgicznych (np. proste wycięcie zęba, ekstrakcji) co najmniej 10 dni przed Tygodniem 1. Dzień 1. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
      • historia poważnych operacji w następujący sposób:
12. Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
13. Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms 14 dni przed tygodniem 1. Dzień 1.
14. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
15. Pacjent ma wcześniej stwierdzoną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatu badanego leku.
16. Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą.
17. Niekontrolowany współistniejący nowotwór złośliwy, który ograniczałby ocenę skuteczności kabozantynibu.