Cabozantinib hos patienter med RET-fusionspositiv avanceret ikke-småcellet lungekræft og patienter med andre genotyper: ROS1- eller NTRK-fusioner eller øget MET- eller AXL-aktivitet

Inklusionskriterier:

Et emne skal fuldt ud opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

1. Individet har en patologisk diagnose af ikke-småcellet lungecarcinom, som er metastatisk eller ikke-operabelt.

2. Dokumenteret tilstedeværelse:

   1. Gruppe A: KIF5B/RET eller beslægtede variant RET-fusioner.

   2. Gruppe B: enhver af følgende aberrationer

      ii. NTRK-fusion iii. MET overekspression, amplifikation eller mutation iv. AXL overekspression, amplifikation eller mutation

   3. Gruppe C: ROS1-fusion
   4. GRUPPE D: RET-fusion post-progression på selektiv RET-hæmmer
3. Forsøgspersonen er ≥ 18 år på samtykkedagen.
4. Målbar sygdom ved RECIST1.1
5. Emnet har en Karnofsky præstationsstatus på > 70 %.

6. Faget har organ- og marvfunktion og laboratorieværdier som følger:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 uden støtte til kolonistimulerende faktor
   2. Blodplader ≥ 100.000/mm3 hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   3. Bilirubin ≤ 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN). For emner med kendt Gilberts . sygdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL

   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. Til estimering af kreatininclearance skal Cockcroft- og Gault-ligningen bruges:

      Han: CrCl (mL/min) = (140 - alder) × vægt (kg) / (serumkreatinin × 72) Hun:

      Multiplicer over resultatet med 0,85

   5. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST)

      ≤ 3,0 × ULN, hvis ingen leverpåvirkning, eller ≤ 5 × ULN med leverpåvirkning

   6. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin eller 24-timers urinprotein på < 1 g
   7. Serumfosfor, magnesium og kalium ≥ LLN efter tilstrækkeligt tilskud om nødvendigt
   8. Emnet er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og har underskrevet det informerede samtykke. Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis det er oralt præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening.
   9. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale.
   10. Postmenopause er defineret som amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder. Bemærk:

kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller en anden reversibel årsag.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver form for systemisk anticancermiddel (inklusive forsøg) inden for 3 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller inden for 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er kortest. Individer på LHRH- eller GnRH-agonister kan opretholdes på disse midler.
2. Forudgående behandling med cabozantinib
3. Strålebehandling for knogle- eller hjernemetastaser inden for 2 uger, enhver anden ekstern strålebehandling inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet. Systemisk behandling med radionuklider inden for 4 uger. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
4. Forsøgspersonen er ikke kommet sig til baseline eller CTCAE ≤ grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante AE'er.

5. Kendte ukontrollerede symptomatiske hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom; personer, der tidligere er blevet behandlet og har fået en stabil dosis af kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i >10 dage, eller som ikke har behov for sådan medicin, er berettigede. Baseline hjernescanninger er ikke nødvendige for at bekræfte berettigelse.

   Strålebehandling for knogle- eller hjernemetastaser inden for 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller enhver anden ekstern strålebehandling eller systemisk behandling med radionuklider inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede

6. Individet kræver samtidig behandling i terapeutiske doser, medmindre det anses for at være klinisk usikkert at seponere, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, ufraktionerede heparin-, thrombin- eller faktor Xa-hæmmere eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 100 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) er tilladt. Både profylaktisk og/eller behandlingsdosis lavmolekylært (fraktioneret) heparin (LMWH) er tilladt og er de foretrukne midler at administrere.

7. Forsøgspersonen har oplevet et eller flere af følgende inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

   • klinisk signifikant hæmatemese eller gastrointestinal blødning
   • Klinisk signifikant hæmoptyse af ≥ 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod c. andre tegn, der tyder på lungeblødning
8. Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
9. Individet har en tumor i kontakt med invaderende større blodkar
10. Individet har tegn på en endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.

11. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    • Kardiovaskulære lidelser inklusive kongestiv hjertesvigt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet

      • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP ≥ 150 mm Hg systolisk eller ≥ 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling (Bemærk: Hvis der er nogen BP-måling, der udføres inden for screeningsperioden, som er < 150 mm Hg systolisk og <90 mm Hg diastolisk, så opfylder BP ikke definitionen af ​​vedvarende.)

        ---- Enhver medfødt historie med langt QT-syndrom.

      • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

        • ustabil angina pectoris
        • klinisk signifikante hjertearytmier
        • slagtilfælde (herunder TIA eller anden iskæmisk hændelse) myokardieinfarkt
        • tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering, undtagen hvis antikoagulering er som angivet i eksklusionskriterium #6. (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f.eks. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

    • Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

      • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen F

        • intraabdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden (malign abdominal ascites udgør ikke slimhindeinvasion)
        • aktiv mavesår,
        • inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
        • malabsorptionssyndrom

      • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

        • historie med abdominal fistel
        • mave-tarm perforation
        • tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
        • intraabdominal byld. Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod for mere end 6 måneder siden. GI-kirurgi (især når det er forbundet med forsinket eller ufuldstændig heling) inden for 28 dage. Bemærk: Fuldstændig heling efter abdominal kirurgi skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom operationen fandt sted for mere end 28 dage siden.
    • Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive PEG-rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi eller samtidige tegn på intraluminal tumor, der involverer luftrøret og spiserøret.

    • Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

      • aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
      • alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
      • historie med organtransplantation
      • samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
      • Større operation (f.eks. torakotomi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 3 måneder før uge 1 Dag 1. Fuldstændig sårheling fra større operation skal være sket 1 måned før uge 1 dag 1 og fra mindre operation (f.eks. simpel excision, tand) ekstraktion) mindst 10 dage før uge 1 Dag 1. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.
      • historie med større operation som følger:
12. Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
13. Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms 14 dage før uge 1 Dag 1
14. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
15. Individet har en tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringen.
16. Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke overholde undersøgelsesprotokollen eller samarbejde fuldt ud med investigatoren eller den udpegede.
17. Ukontrolleret samtidig malignitet, der ville begrænse vurderingen af ​​effekten af ​​cabozantinib.