Cabozantinib bij patiënten met RET Fusion-positieve gevorderde niet-kleincellige longkanker en patiënten met andere genotypen: ROS1- of NTRK-fusies of verhoogde MET- of AXL-activiteit

Inclusiecriteria:

Een proefpersoon moet volledig voldoen aan alle volgende criteria om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

1. De patiënt heeft een pathologische diagnose van niet-kleincellig longcarcinoom dat metastatisch of inoperabel is.

2. Gedocumenteerde aanwezigheid:

   1. Groep A: KIF5B/RET of verwante varianten van RET-fusies.

   2. Groep B: een van de volgende afwijkingen

      ii. NTRK-fusie iii. MET-overexpressie, amplificatie of mutatie iv. AXL overexpressie, amplificatie of mutatie

   3. Groep C: ROS1-fusie
   4. GROEP D: RET-fusie na progressie op selectieve RET-remmer
3. De proefpersoon is ≥ 18 jaar oud op de dag van toestemming.
4. Meetbare ziekte door RECIST1.1
5. De proefpersoon heeft een Karnofsky-prestatiestatus van > 70%.

6. De proefpersoon heeft de volgende orgaan- en beenmergfunctie en laboratoriumwaarden:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 zonder ondersteuning van koloniestimulerende factor
   2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 Hemoglobine ≥ 9 g/dl
   3. Bilirubine ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN). Voor proefpersonen met bekende Gilbert's . ziekte, bilirubine ≤ 3,0 mg/dl

   4. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min. Voor de schatting van de creatinineklaring moet de vergelijking van Cockcroft en Gault worden gebruikt:

      Man: CrCl (ml/min) = (140 - leeftijd) × gewicht (kg) / (serumcreatinine × 72) Vrouw:

      Vermenigvuldig bovenstaande uitkomst met 0,85

   5. Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST)

      ≤ 3,0 × ULN indien geen leverbetrokkenheid, of ≤ 5 × ULN met leverbetrokkenheid

   6. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) creatinine of 24-uurs urine-eiwit van < 1 g
   7. Serumfosfor, magnesium en kalium ≥ LLN na adequate suppletie indien nodig
   8. De proefpersoon is in staat de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en heeft het document voor geïnformeerde toestemming ondertekend. Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs als orale anticonceptiva worden ook gebruikt. Alle proefpersonen met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben.
   9. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd vallen vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn.
   10. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden. Opmerking:

vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden.

Uitsluitingscriteria:

1. Elk type systemisch middel tegen kanker (inclusief onderzoeksgeneesmiddel) binnen 3 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of binnen 5 halfwaardetijden van het middel, afhankelijk van welke korter is. Onderwerpen op LHRH- of GnRH-agonisten kunnen op deze middelen worden gehandhaafd.
2. Voorafgaande behandeling met cabozantinib
3. Bestralingstherapie voor bot- of hersenmetastasen binnen 2 weken, elke andere externe bestralingstherapie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Systemische behandeling met radionucliden binnen 4 weken. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
4. De proefpersoon is niet hersteld tot baseline of CTCAE ≤ Graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen.

5. Bekende ongecontroleerde symptomatische hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte; personen die eerder zijn behandeld en een stabiele dosis corticosteroïden en/of anticonvulsiva gebruiken gedurende >10 dagen, of die dergelijke medicijnen niet nodig hebben, komen in aanmerking. Baseline hersenscans zijn niet vereist om de geschiktheid te bevestigen.

   Bestralingstherapie voor bot- of hersenmetastasen binnen 2 weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; of enige andere uitwendige bestralingstherapie of systemische behandeling met radionucliden binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking

6. De patiënt heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, tenzij het klinisch onveilig wordt geacht om te stoppen, met anticoagulantia zoals warfarine of aan warfarine verwante middelen, ongefractioneerde heparine, trombine of factor Xa-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel). Lage dosis aspirine (≤ 100 mg/dag), lage dosis warfarine (≤ 1 mg/dag) zijn toegestaan. Zowel profylactische als behandelingsdosis laagmoleculaire (gefractioneerde) heparine (LMWH) zijn toegestaan ​​en hebben de voorkeur om toe te dienen.

7. De proefpersoon heeft een van de volgende symptomen ervaren binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   • klinisch significante hematemese of gastro-intestinale bloedingen
   • Klinisch significante bloedspuwing van ≥ 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed c. alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding
8. De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
9. De patiënt heeft een tumor die in contact staat met binnendringende grote bloedvaten
10. De proefpersoon heeft enig bewijs van een endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib.

11. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

    • Cardiovasculaire aandoeningen waaronder congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening

      • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk ≥ 150 mm Hg systolisch, of ≥ 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling Hg diastolisch, dan voldoet de bloeddruk niet aan de definitie van aanhoudend.)

        ---- Elke aangeboren voorgeschiedenis van het lange-QT-syndroom.

      • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

        • onstabiele angina pectoris
        • klinisch significante hartritmestoornissen
        • beroerte (inclusief TIA of andere ischemische gebeurtenis) myocardinfarct
        • trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist, behalve als antistolling is zoals bepaald in Uitsluitingscriterium #6. (Opmerking: proefpersonen met een veneus filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor deze studie)

    • Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

      • Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandelingF

        • intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen (kwaadaardige abdominale ascites vormen geen slijmvliesinvasie)
        • actieve maagzweer,
        • inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
        • malabsorptie syndroom

      • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

        • geschiedenis van abdominale fistel
        • gastro-intestinale perforatie
        • darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
        • intra-abdominaal abces. Opmerking: het volledig verdwijnen van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces langer dan 6 maanden geleden is opgetreden. GI-operatie (vooral wanneer deze gepaard gaat met vertraagde of onvolledige genezing) binnen 28 dagen. Opmerking: volledige genezing na een buikoperatie moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als de operatie meer dan 28 dagen geleden heeft plaatsgevonden.
    • Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een PEG-buis binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie of gelijktijdig bewijs van een intraluminale tumor waarbij de luchtpijp en de slokdarm betrokken zijn.

    • Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

      • actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
      • ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
      • geschiedenis van orgaantransplantatie
      • gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
      • Grote operatie (bijv. thoracotomie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 3 maanden voor week 1 dag 1. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 1 maand voor week 1 dag 1 hebben plaatsgevonden en van een kleine operatie (bijv. extractie) ten minste 10 dagen vóór week 1 dag 1. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
      • geschiedenis van een grote operatie als volgt:
12. De proefpersoon kan geen tabletten slikken
13. De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms 14 dagen vóór Week 1 Dag 1
14. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
15. De proefpersoon heeft een eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformulering.
16. De proefpersoon kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker of aangewezen persoon.
17. Ongecontroleerde gelijktijdige maligniteit die de beoordeling van de werkzaamheid van cabozantinib zou beperken.