Cabozantinib hos patienter med RET-fusionspositiv avancerad icke-småcellig lungcancer och de med andra genotyper: ROS1- eller NTRK-fusioner eller ökad MET- eller AXL-aktivitet

Inklusionskriterier:

Ett ämne måste helt uppfylla alla följande kriterier för att vara berättigad till studien:

1. Patienten har en patologisk diagnos av icke-småcelligt lungkarcinom som är metastaserande eller icke-opererbart.

2. Dokumenterad närvaro:

   1. Grupp A: KIF5B/RET eller relaterad variant RET-fusioner.

   2. Grupp B: någon av följande avvikelser

      ii. NTRK-fusion iii. MET-överuttryck, amplifiering eller mutation iv. AXL-överuttryck, amplifiering eller mutation

   3. Grupp C: ROS1-fusion
   4. GRUPP D: RET-fusion efter progression på selektiv RET-hämmare
3. Försökspersonen är ≥ 18 år på samtyckesdagen.
4. Mätbar sjukdom med RECIST1.1
5. Ämnet har en Karnofsky prestationsstatus på > 70 %.

6. Ämnet har organ- och märgfunktion och laboratorievärden enligt följande:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 utan stöd för kolonistimulerande faktor
   2. Trombocyter ≥ 100 000/mm3 Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   3. Bilirubin ≤ 1,5 × den övre normalgränsen (ULN). För ämnen med känd Gilberts . sjukdom, bilirubin ≤ 3,0 mg/dL

   4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/min. För uppskattning av kreatininclearance bör Cockcrofts och Gaults ekvation användas:

      Hane: CrCl (mL/min) = (140 - ålder) × vikt (kg) / (serumkreatinin × 72) Hona:

      Multiplicera resultatet med 0,85

   5. Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)

      ≤ 3,0 × ULN om ingen leverpåverkan, eller ≤ 5 × ULN med leverpåverkan

   6. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (113,2 mg/mmol) kreatinin eller 24-timmars urinprotein på < 1 g
   7. Serumfosfor, magnesium och kalium ≥ LLN efter adekvat tillskott vid behov
   8. Försökspersonen är kapabel att förstå och följa protokollkraven och har undertecknat dokumentet för informerat samtycke. Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt. preventivmedel används också. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening.
   9. Kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala.
   10. Postmenopaus definieras som amenorré ≥ 12 månader i följd. Notera:

kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression eller någon annan reversibel orsak.

Exklusions kriterier:

1. Alla typer av systemiskt anticancermedel (inklusive prövning) inom 3 veckor efter första dosen av studiebehandlingen, eller inom 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är kortast. Patienter på LHRH- eller GnRH-agonister kan bibehållas på dessa medel.
2. Tidigare behandling med cabozantinib
3. Strålbehandling för ben- eller hjärnmetastaser inom 2 veckor, annan extern strålbehandling inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet. Systemisk behandling med radionuklider inom 4 veckor. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
4. Patienten har inte återhämtat sig till baseline eller CTCAE ≤ grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar.

5. Kända okontrollerade symtomatiska hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom; försökspersoner som tidigare behandlats och som fått en stabil dos av kortikosteroider och/eller antikonvulsiva medel i >10 dagar, eller som inte behöver sådana mediciner, är berättigade. Baslinje-hjärnskanningar krävs inte för att bekräfta behörighet.

   Strålbehandling för ben- eller hjärnmetastaser inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet; eller någon annan extern strålbehandling eller systemisk behandling med radionuklider inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade

6. Patienten kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, såvida det inte anses vara kliniskt osäkert att avbryta behandlingen, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, ofraktionerade heparin-, trombin- eller faktor Xa-hämmare eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Lågdos aspirin (≤ 100 mg/dag), lågdos warfarin (≤ 1 mg/dag) är tillåtna. Både profylaktisk och/eller behandlingsdos lågmolekylärt (fraktionerat) heparin (LMWH) är tillåtna och är de föredragna medlen att administrera.

7. Patienten har upplevt något av följande inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

   • kliniskt signifikant hematemes eller gastrointestinal blödning
   • Kliniskt signifikant hemoptys av ≥ 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod c. andra tecken som tyder på lungblödning
8. Försökspersonen har radiografiska bevis på kaviterande lungskador
9. Patienten har en tumör i kontakt med invaderande stora blodkärl
10. Patienten har några tecken på en endotrakeal eller endobronkial tumör inom 28 dagar före den första dosen av cabozantinib.

11. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

    • Kardiovaskulära störningar inklusive kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening

      • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande BP ≥ 150 mm Hg systoliskt, eller ≥ 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling (Obs: Om det finns någon BP-mätning som utförs inom screeningsperioden som är < 150 mm Hg systolisk och <90 mm Hg diastoliskt, då uppfyller inte BP definitionen av ihållande.)

        ---- Eventuell medfödd historia av långt QT-syndrom.

      • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

        • instabil angina pectoris
        • kliniskt signifikanta hjärtarytmier
        • stroke (inklusive TIA eller annan ischemisk händelse) hjärtinfarkt
        • tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering förutom om antikoagulering är enligt bestämmelserna i Exklusionskriterium #6. (Obs: försökspersoner med ett venfilter (t.ex. vena cava filter) är inte kvalificerade för denna studie)

    • Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

      • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingenF

        • intraabdominal tumör/metastaser som invaderar GI-slemhinnan (malign abdominal ascites utgör inte mukosal invasion)
        • aktiv magsårsjukdom,
        • inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
        • malabsorptionssyndrom

      • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

        • historia av bukfistel
        • gastrointestinala perforationer
        • tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
        • intraabdominal abscess. Obs: Fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade för mer än 6 månader sedan. GI-kirurgi (särskilt när det är förenat med försenad eller ofullständig läkning) inom 28 dagar. Obs: Fullständig läkning efter bukkirurgi måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om operationen inträffade för mer än 28 dagar sedan.
    • Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning inklusive PEG-slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapi eller samtidiga tecken på intraluminal tumör som involverar luftstrupen och matstrupen.

    • Andra kliniskt signifikanta störningar som:

      • aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
      • allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
      • historia av organtransplantation
      • samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
      • Större operation (t.ex. torakotomi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 3 månader före vecka 1 Dag 1. Fullständig sårläkning från större operation måste ha skett 1 månad före vecka 1 Dag 1 och från mindre operation (t.ex. enkel excision, tand) extraktion) minst 10 dagar före Vecka 1 Dag 1. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
      • historia av större operation enligt följande:
12. Försökspersonen kan inte svälja tabletter
13. Försökspersonen har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms 14 dagar före vecka 1 Dag 1
14. Personen är gravid eller ammar.
15. Patienten har en tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringen.
16. Försökspersonen är oförmögen eller ovillig att följa studieprotokollet eller samarbeta fullt ut med utredaren eller utsedda.
17. Okontrollerad samtidig malignitet som skulle begränsa bedömningen av effekten av cabozantinib.