Кабозантиниб у пациентов с RET Fusion-позитивным распространенным немелкоклеточным раком легкого и у пациентов с другими генотипами: слияния ROS1 или NTRK или повышенная активность MET или AXL

Критерии включения:

Субъект должен полностью соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Субъект имеет патологический диагноз немелкоклеточной карциномы легкого, которая является метастатической или нерезектабельной.

2. Документально подтвержденное присутствие:

   1. Группа A: слияния KIF5B/RET или родственный вариант RET.

   2. Группа B: любая из следующих аберраций

      II. НТРК синтез iii. Сверхэкспрессия, амплификация или мутация MET iv. Сверхэкспрессия, амплификация или мутация AXL

   3. Группа C: слияние ROS1
   4. ГРУППА D: После прогрессирования слияния RET на селективном ингибиторе RET
3. Субъекту ≥ 18 лет на день согласия.
4. Измеряемое заболевание по RECIST1.1
5. Субъект имеет работоспособность по Карновскому > 70%.

6. У субъекта функция органов и костного мозга и лабораторные показатели следующие:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3 без поддержки колониестимулирующим фактором
   2. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   3. Билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). Для субъектов с известным коэффициентом Гилберта . заболевание, билирубин ≤ 3,0 мг/дл

   4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта:

      Мужчины: CrCl (мл/мин) = (140 - возраст) × вес (кг) / (сывороточный креатинин × 72) Женщины:

      Умножьте полученный результат на 0,85.

   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)

      ≤ 3,0 × ВГН при отсутствии поражения печени или ≤ 5 × ВГН с поражением печени

   6. Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (113,2 мг/ммоль) креатинина или белка в суточной моче < 1 г
   7. Фосфор, магний и калий в сыворотке ≥ НГН после адекватного приема при необходимости
   8. Субъект способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии. Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты репродуктивного потенциала должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге.
   9. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе.
   10. Постменопауза определяется как аменорея ≥ 12 месяцев подряд. Примечание:

женщины с аменореей в течение 12 или более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением яичников или любой другой обратимой причиной.

Критерий исключения:

1. Любой тип системного противоопухолевого агента (включая исследуемый) в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что короче. Субъекты, получающие ЛГРГ или агонисты ГнРГ, могут продолжать принимать эти агенты.
2. Предварительное лечение кабозантинибом
3. Лучевая терапия при метастазах в кости или головной мозг в течение 2 недель, любая другая внешняя лучевая терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 4 нед. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
4. Субъект не восстановился до исходного уровня или CTCAE ≤ степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, кроме алопеции и других неклинически значимых НЯ.

5. Известные неконтролируемые симптоматические метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание; субъекты, ранее получавшие лечение и получающие стабильную дозу кортикостероидов и/или противосудорожных препаратов в течение >10 дней, или не нуждающиеся в таких препаратах, имеют право на участие. Базовое сканирование мозга не требуется для подтверждения права на участие.

   Лучевая терапия метастазов в костях или головном мозге в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата; или любая другая внешняя лучевая терапия или системное лечение радионуклидами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.

6. Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах, если прекращение не считается клинически небезопасным, с антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, нефракционированный гепарин, тромбин или ингибиторы фактора Ха, или антиагреганты (например, клопидогрел). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 100 мг/день), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день). Разрешены как профилактические, так и/или лечебные дозы низкомолекулярного (фракционированного) гепарина (НМГ), и они являются предпочтительными агентами для введения.

7. Субъект испытал любое из следующего в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

   • клинически значимая кровавая рвота или желудочно-кишечное кровотечение
   • Клинически значимое кровохарканье ≥ 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови c. любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение
8. У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
9. У субъекта опухоль соприкасается с прорастанием крупных кровеносных сосудов.
10. У субъекта есть какие-либо признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба.

11. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    • Сердечно-сосудистые нарушения, включая застойную сердечную недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга

      • Сопутствующая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое АД ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое ≥ 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию (Примечание. рт.ст. диастолическое, то АД не соответствует определению устойчивого.)

        ---- Любая врожденная история синдрома удлиненного интервала QT.

      • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

        • нестабильная стенокардия
        • клинически значимые нарушения сердечного ритма
        • инсульт (включая ТИА или другое ишемическое событие) инфаркт миокарда
        • тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии, за исключением случаев, когда антикоагулянтная терапия соответствует критерию исключения № 6. (Примечание: субъекты с венозным фильтром (т.е. кава-фильтр) не подходят для данного исследования)

    • Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

      • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препаратаF

        • внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую ЖКТ (злокачественный абдоминальный асцит не является инвазией слизистой оболочки)
        • активная язвенная болезнь,
        • воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
        • синдром мальабсорбции

      • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

        • история свищей брюшной полости
        • перфорация желудочно-кишечного тракта
        • кишечная непроходимость или обструкция выходного отверстия желудка
        • внутрибрюшной абсцесс. Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более 6 месяцев назад. Операции на желудочно-кишечном тракте (особенно связанные с замедленным или неполным заживлением) в течение 28 дней. Примечание. Полное заживление после операции на органах брюшной полости должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если операция была проведена более 28 дней назад.
    • Другие расстройства, связанные с высоким риском образования свищей, в том числе установка зонда ЧЭГ в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии или сопутствующие признаки внутрипросветной опухоли, поражающей трахею и пищевод.

    • Другие клинически значимые расстройства, такие как:

      • активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
      • серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
      • история трансплантации органов
      • одновременный некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
      • Обширное хирургическое вмешательство (например, торакотомия, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 3 месяцев до 1-й недели 1-го дня. удаление) по крайней мере за 10 дней до недели 1 День 1. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
      • история крупных хирургических вмешательств следующая:
12. Субъект не может глотать таблетки
13. У субъекта скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс за 14 дней до недели 1 день 1
14. Субъект беременна или кормит грудью.
15. Субъект имеет ранее выявленную аллергию или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
16. Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
17. Неконтролируемое сопутствующее злокачественное новообразование, ограничивающее оценку эффективности кабозантиниба.