Proteaasi-inhibiittoreiden vaikutus oraalisen noretindroniehkäisyn farmakokinetiikkaan (NET)

TAUSTA/PERUSTELUT: Tiedetään, että kliinisesti sovelletusta, populaatioon perustuvasta, empiirisesta tiedosta on niukasti ehkäisysuositusten ohjaaminen HIV:llä ja ARV-lääkkeitä saavilla naisilla.(1) Proteaasi-inhibiittorit (PI) ja ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI) indusoivat mikroentsyymijärjestelmiä, kuten CYP 3a4:ää, mikä puolestaan ​​muuttaa muiden samanaikaisesti annettavien lääkkeiden biologista hyötyosuutta ja farmakokinetiikkaa.(2) Empiiriset tutkimukset pienillä näytteillä, joissa on usein 10–20 HIV-negatiivista henkilöä, ovat osoittaneet, että yhdistelmäehkäisytablettien (COC) ja PI:n tai NNRTI:n samanaikainen käyttö on yhdistetty plasman etinyyliestradiolitasojen (EE) laskuun. Nämä farmakokineettiset löydökset ovat herättäneet huolta siitä, että EE:n biologisen hyötyosuuden heikkeneminen voi heikentää ehkäisytehoa ja mahdollisesti lisääntyä ei-toivottu raskaus. Jotkut näistä yhdistelmäehkäisytablettien tutkimuksista ovat osoittaneet, että noretindroni (NET) seerumipitoisuus ei muutu ARV-lääkkeillä (3-16). Kuitenkaan ei ole julkaistu tutkimuksia, jotka keskittyisivät suun kautta annettaviin NET-pillereihin tai oraalisiin progestiinia sisältäviin pillereihin (POP), jotka ohjaisivat HIV+-naisten hoitoa.(17)

TAVOITTEET:

Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on:

Havaitaan ±40 % ero seerumin NET:n AUC:ssa ATV/RTV:tä käyttävillä HIV+-naisilla verrattuna NET:n AUC-arvoon HIV+-naisilla, jotka saavat ARV-hoitoa, jossa ei ole aiemmin osoitettu olevan yhteisvaikutuksia NET:n kanssa.

Ensisijainen päätepiste: Luonnollinen log-muunnettu NET PK -parametrin AUC 0–72 tuntia oraalisen annon jälkeen, useita erillisiä seerumitietopisteitä kullekin ATV/RTV-potilaalle. Tätä verrataan luonnolliseen log-transformoituun NET PK AUC:hen 0–72 tuntia oraalisen annon jälkeen, ja useita erillisiä seerumitietopisteitä verrokkinaisille HIV+-naisille, jotka käyttävät ARV-hoitoa, joka ei ole osoittanut vuorovaikutusta NET:n kanssa aiemmin.

Tämän tutkimuksen toissijaiset tavoitteet ovat:

Arvioida ATV/RTV:n vaikutus muihin PK-altistuksen päätepisteisiin ja NET:n parametreihin (luonnollisen logaritmin muunnolla). Yllä mainittuja näyte- ja kontrolliryhmiä verrataan uudelleen. Päätepisteitä ovat:

pienin plasmapitoisuus (Cmin), suurin plasmapitoisuus (Cmax), aika Cmax:iin (Tmax) ja puoliintumisaika (T1/2).

OTEKOKO: Rekrytointi 16 osallistujaa kumpaankin haaraan, tavoitteena saada yhteensä 32 arvioitavissa olevaa HIV-1-seropositiivista naista.

VÄESTÖ/TUTKIMUSHASAT: HIV-1-tartunnan saaneet 18–44-vuotiaat naiset

MENETELMÄT/INTERVENTIOT/SEURANTA: Kaksihaarainen, avoin, prospektiivinen, vakaan tilan tutkimus, jolla karakterisoidaan suun kautta otettavan noretindroni (NET) farmakokinetiikkaa (PK) pelkkänä progestiiniehkäisypillerinä (POP) HIV+-naisilla, jotka saavat atatsanaviiria ja ritonaviirihoitoa (ATV/RTV). Tutkijat tunnistavat kontrolliryhmän HIV+-naisia, jotka käyttävät ARV-hoitoja, jotka eivät ole merkittävästi muuttaneet oraalista NET-tasoa aikaisemmissa tutkimuksissa. Koehenkilöt otetaan mukaan tutkimukseen noin 4 viikoksi. Kaikille tutkimukseen osallistuneille vapaaehtoisille toimitetaan 28 päivän jatkuva paketti NET 0,35 mg 21 päivän jatkuvaa antoa varten. Tähän tutkimukseen osallistuvat naiset osoittavat keinonsa jatkaa ARV-hoitoaan tutkimuksen ajan. Tämä tutkimus ei tarjoa ARV-hoitoa. Päivänä 22 koehenkilöt otetaan farmakokineettisten (PK) sarjanäytteiden keräämiseen NET:n viimeisen tutkimusannoksen jälkeen.

Koehenkilöt rekisteröidään jompaankumpaan kahdesta haarasta nykyisen ARV-hoitonsa perusteella.

Tutkimusryhmä: Naiset, joilla on stabiili ARV/RTV (300/100 mg päivässä) ja joilla on muita ARV-hoitoja, jotka eivät ole merkittävästi muuttaneet oraalista NET-tasoa aikaisemmissa tutkimuksissa. (n = 12).

Kontrolliryhmä: Stabiili nykyisellä ARV:llä, ei proteaasi-inhibiittoreita (PI), ARV-ohjelmat, jotka eivät ole merkittävästi muuttaneet oraalista NET-tasoa aiemmissa tutkimuksissa.

TULOKSET: Intensiivinen PK-näytteenotto NET:lle suoritetaan interventio- ja kontrollihaaroissa 21 päivän NET-annon jälkeen. NET:n sivuvaikutusprofiilin määrittäminen itse annetulla päivittäisellä kyselylomakkeella 3-4 viikon tutkimusjakson aikana

TILASTOT: Pinta-ala pitoisuus-aikakäyrän alla (AUC), huippupitoisuus plasmassa ja alhaisin plasman NET-pitoisuus HIV+-naisilla, jotka saavat tätä PI-hoitoa, määritetään ja verrataan vastaaviin arvoihin HIV-positiivisilla verrokeilla, jotka eivät saa proteaasi-inhibiittoria. . Tilastollinen konsultaatio saadaan USC Keck School of Medicine -osastolta, biotilastojen osastolta ja sovelletun farmakokinetiikan laboratoriosta