L'effetto degli inibitori della proteasi sulla farmacocinetica della contraccezione orale del noretindrone (NET)

BACKGROUND/RAZIONALE: È riconosciuto che vi è una carenza di dati empirici applicati clinicamente, basati sulla popolazione, per guidare le raccomandazioni contraccettive nelle donne HIV + che assumono ARV.(1) Gli inibitori della proteasi (PI) e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) inducono sistemi microenzimatici come il CYP 3a4, che a sua volta altera la biodisponibilità e la farmacocinetica di altri farmaci somministrati contemporaneamente.(2) Studi empirici su piccoli campioni, spesso di 10-20 soggetti HIV negativi, hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di contraccettivi orali combinati (COC) e un PI o un NNRTI è stata associata a livelli plasmatici ridotti di etinilestradiolo (EE). Questi risultati farmacocinetici hanno sollevato la preoccupazione che la ridotta biodisponibilità di EE possa comportare una ridotta efficacia contraccettiva, con possibile aumento della gravidanza non intenzionale. Alcuni di questi studi COC hanno dimostrato che non vi è alcun cambiamento nei livelli sierici di noretindrone (NET) sugli ARV.(3-16) Tuttavia, non ci sono studi pubblicati focalizzati su NET orali o pillole orali a base di solo progestinico (POP) per guidare la gestione nelle donne HIV+.(17)

OBIETTIVI:

Obiettivo primario di questo studio è:

Rilevare una differenza di ±40% nell'AUC del NET sierico nelle donne HIV+ che assumono ATV/RTV rispetto all'AUC del NET nelle donne HIV+ che assumono un regime ARV che non ha dimostrato alcuna interazione con il NET in passato.

Endpoint primario: AUC del parametro NET PK trasformato in logaritmo naturale da 0 a 72 ore dopo la somministrazione orale, con più punti dati sierici discreti per ciascun soggetto in ATV/RTV. Questo sarà confrontato con l'AUC PK NET trasformata in log naturale da 0 a 72 ore dopo la somministrazione orale, con più punti dati sierici discreti per le donne HIV+ di controllo che assumono un regime ARV che non ha dimostrato alcuna interazione con NET in passato.

Gli obiettivi secondari di questo studio sono:

Valutare l'effetto di ATV/RTV su altri endpoint di esposizione farmacocinetica e parametri di NET (con trasformazione logaritmica naturale). I gruppi campione e di controllo sopra menzionati verranno nuovamente confrontati. Gli endpoint includono:

concentrazione plasmatica minima (Cmin), concentrazione plasmatica massima (Cmax), tempo alla Cmax (Tmax) ed emivita (T1/2).

DIMENSIONE DEL CAMPIONE: Reclutamento di 16 partecipanti in ciascun braccio, con l'obiettivo di raggiungere un totale di 32 soggetti femminili HIV-1 sieropositivi valutabili.

POPOLAZIONE/BRACCIA DI STUDIO: soggetti femminili con infezione da HIV-1 di età compresa tra 18 e 44 anni

METODOLOGIA/INTERVENTI/FOLLOW-UP: Uno studio a due bracci, in aperto, prospettico, allo stato stazionario per caratterizzare la farmacocinetica (PK) del noretindrone orale (NET) come pillola contraccettiva solo progestinica (POP) in donne HIV+ che ricevono atazanavir e terapia con ritonavir (ATV/RTV). Gli investigatori identificheranno un gruppo di controllo di donne HIV+ che stanno assumendo regimi ARV che non hanno alterato in modo significativo i livelli di NET orale negli studi precedenti. I soggetti saranno arruolati nello studio per circa 4 settimane A tutti i volontari arruolati verrà fornito un pacchetto continuo di 28 giorni di NET 0,35 mg per 21 giorni di somministrazione continua. Le donne che partecipano a questo studio dimostreranno un mezzo per continuare i loro regimi ARV per la durata dello studio, la terapia ARV non sarà fornita da questo studio. Il giorno 22 i soggetti saranno ammessi per la raccolta di campioni seriali di farmacocinetica (PK) dopo la dose finale dello studio di NET.

I soggetti verranno arruolati in uno dei 2 bracci in base al loro attuale regime ARV.

Gruppo di studio: donne in trattamento stabile con ARV/RTV (300/100 mg al giorno) con regimi ARV aggiuntivi che non hanno alterato significativamente i livelli orali di NET negli studi precedenti. (n=12).

Gruppo di controllo: stabile sull'attuale ARV, nessun inibitore della proteasi (PI), regimi ARV che non hanno alterato significativamente i livelli orali NET nella ricerca precedente.

RISULTATI: Il campionamento PK intensivo per NET verrà eseguito in quelli nei bracci di intervento e di controllo dopo 21 giorni di somministrazione di NET. Per determinare il profilo degli effetti collaterali di NET mediante questionario giornaliero autosomministrato durante il periodo di iscrizione allo studio di 3-4 settimane

STATISTICHE: L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), la concentrazione plasmatica di picco e la concentrazione plasmatica più bassa per NET nelle donne HIV+ che ricevono questa terapia PI saranno determinate e confrontate con valori simili nei soggetti di controllo HIV positivi che non stanno assumendo terapia PI . La consulenza statistica sarà ottenuta dal Dipartimento di Biostatistica e Laboratorio di Farmacocinetica Applicata della USC Keck School of Medicine