Effekten av proteashämmare på farmakokinetiken för oral Norethindron Preventivmedel (NET)

BAKGRUND/RATIONAL: Det är erkänt att det finns en brist på kliniskt tillämpade, befolkningsbaserade, empiriska data för att vägleda preventivmedelsrekommendationer för HIV+-kvinnor på ARV.(1) Proteashämmare (PI) och icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTI ) inducerar mikroenzymsystem som CYP 3a4, vilket i sin tur förändrar biotillgängligheten och farmakokinetiken för andra samtidigt administrerade mediciner.(2) Empiriska prövningar från små prover, ofta på 10-20 HIV-negativa försökspersoner, har visat att samtidig administrering av kombinerade orala preventivmedel (COC) och en PI eller en NNRTI har associerats med minskade plasmanivåer av etinylöstradiol (EE). Dessa farmakokinetiska fynd har väckt oro för att minskad biotillgänglighet av EE kan resultera i minskad preventivmedelseffekt, med möjlig ökad oavsiktlig graviditet. Vissa av dessa COC-studier har visat att det inte finns någon förändring i serumnivåerna av noretindron (NET) på ARV.(3-16) Det finns dock inga publicerade prövningar fokuserade på orala NET eller orala piller med endast gestagen (POP) för att vägleda behandlingen av HIV+-kvinnor.(17)

MÅL:

Det primära syftet med denna studie är:

För att upptäcka en ±40 % skillnad i AUC för serum NET hos HIV+-kvinnor som tar ATV/RTV jämfört med AUC för NET hos HIV+-kvinnor som tar en ARV-regim som inte har visat någon interaktion med NET tidigare.

Primärt effektmått: Naturlig log-transformerad NET PK-parameter AUC från 0 till 72 timmar efter oral administrering, med flera diskreta serumdatapunkter för varje patient på ATV/RTV. Detta kommer att jämföras med naturlig log-transformerad NET PK AUC från 0 till 72 timmar efter oral administrering, med flera diskreta serumdatapunkter för HIV+-kontrollkvinnor som tar en ARV-regim som inte har visat någon interaktion med NET tidigare.

De sekundära målen för denna studie är:

För att utvärdera effekten av ATV/RTV på andra PK-exponeringsändpunkter och parametrar för NET (med naturlig log-transformation). Prov- och kontrollgrupperna som nämns ovan kommer återigen att jämföras. Slutpunkter inkluderar:

lägsta plasmakoncentration (Cmin), maximal plasmakoncentration (Cmax), tid till Cmax (Tmax) och halveringstid (T1/2).

PROVSTORLEK: Rekrytering av 16 deltagare i varje arm, med målet att uppnå 32 utvärderbara HIV-1-seropositiva kvinnliga försökspersoner totalt.

BEFOLKNING/STUDIEARMAR: HIV-1-infekterade kvinnliga försökspersoner 18-44 år gamla

METODOLOGI/INTERVENTIONER/UPPFÖLJNING: En tvåarmad, öppen, prospektiv, steady state-studie för att karakterisera farmakokinetiken (PK) för oralt noretindron (NET) som ett p-piller med endast gestagen (POP) hos HIV+ kvinnor som får atazanavir och ritonavirbehandling (ATV/RTV). Utredarna kommer att identifiera en kontrollgrupp av HIV+-kvinnor som tar ARV-kurer som inte signifikant har förändrat orala NET-nivåer i tidigare försök. Försökspersoner kommer att inkluderas i prövningen i cirka 4 veckor. Ett 28 dagars kontinuerligt paket med NET 0,35 mg kommer att tillhandahållas till alla inskrivna frivilliga under 21 dagars kontinuerlig administrering. Kvinnor som deltar i denna studie kommer att visa ett sätt att fortsätta sina ARV-kurer under hela studien, ARV-terapi kommer inte att tillhandahållas av denna studie. Dag 22 kommer försökspersoner att tas in för seriell farmakokinetisk (PK) provtagning efter den slutliga studiedosen av NET.

Försökspersonerna kommer att registreras i en av de två armarna baserat på deras nuvarande ARV-regim.

Studiegrupp: Kvinnor på stabil ARV/RTV (300/100 mg dagligen) med ytterligare ARV-kurer som inte signifikant har förändrat orala NET-nivåer i tidigare studier. (n=12).

Kontrollgrupp: Stabil på nuvarande ARV, inga proteashämmare (PI), ARV-regimer som inte signifikant har förändrat orala NET-nivåer i tidigare forskning.

RESULTAT: Intensiv PK-provtagning för NET kommer att utföras i de i interventions- och kontrollarmarna efter 21 dagars NET-administration. För att fastställa biverkningsprofilen för NET genom självadministrerade dagliga frågeformulär under 3-4 veckors studieregistreringsperiod

STATISTIK: Area under koncentration-tid-kurvan (AUC), maximal plasmakoncentration och den lägsta plasmakoncentrationen för NET hos HIV+-kvinnor som får denna PI-behandling kommer att bestämmas och jämföras med liknande värden hos HIV-positiva kontrollpersoner som inte tar PI-behandling . Statistisk konsultation kommer att erhållas från USC Keck School of Medicine Institutionen för biostatistik och Laboratory of Applied Pharmacokinetics