L'effet des inhibiteurs de la protéase sur la pharmacocinétique de la contraception orale à la noréthindrone (NET)

CONTEXTE/JUSTIFICATION : Il est reconnu qu'il existe une pénurie de données empiriques appliquées cliniquement, basées sur la population, pour guider les recommandations contraceptives chez les femmes VIH+ sous ARV.(1) Les inhibiteurs de la protéase (IP) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) induisent des systèmes microenzymatiques tels que le CYP 3a4, qui à leur tour modifient la biodisponibilité et la pharmacocinétique d'autres médicaments administrés simultanément.(2) Des essais empiriques portant sur de petits échantillons, souvent de 10 à 20 sujets séronégatifs pour le VIH, ont démontré que l'administration concomitante de contraceptifs oraux combinés (COC) et d'un IP ou d'un INNTI a été associée à une diminution des taux plasmatiques d'éthinylestradiol (EE). Ces découvertes pharmacocinétiques ont fait craindre qu'une diminution de la biodisponibilité de l'EE puisse entraîner une diminution de l'efficacité contraceptive, avec une augmentation possible des grossesses non désirées. Certaines de ces études sur les COC ont démontré qu'il n'y a aucun changement dans les taux sériques de noréthindrone (NET) sous ARV.(3-16) Cependant, il n'y a pas d'essais publiés axés sur les TNE orales ou les pilules progestatives orales (POP) pour guider la prise en charge chez les femmes séropositives.(17)

OBJECTIFS:

L'objectif principal de cette étude est:

Détecter une différence de ± 40 % de l'ASC de la NET sérique chez les femmes VIH+ prenant ATV/RTV par rapport à l'ASC de la NET chez les femmes VIH+ prenant un traitement ARV qui n'a démontré aucune interaction avec la NET dans le passé.

Critère d'évaluation principal : ASC du paramètre NET PK transformé en logarithme naturel de 0 à 72 heures après l'administration orale, avec plusieurs points de données sériques discrets pour chaque sujet sous ATV/RTV. Cela sera comparé à l'ASC de la NET PK transformée en log naturel de 0 à 72 heures après l'administration orale, avec plusieurs points de données sériques discrets pour les femmes séropositives témoins prenant un traitement ARV qui n'a démontré aucune interaction avec la NET dans le passé.

Les objectifs secondaires de cette étude sont :

Évaluer l'effet de l'ATV/RTV sur d'autres paramètres d'exposition PK et paramètres de NET (avec transformation logarithmique naturelle). Les groupes échantillon et témoin mentionnés ci-dessus seront à nouveau comparés. Les points de terminaison incluent :

concentration plasmatique minimale (Cmin), concentration plasmatique maximale (Cmax), temps jusqu'à Cmax (Tmax) et demi-vie (T1/2).

TAILLE DE L'ÉCHANTILLON : Recrutement de 16 participantes dans chaque bras, dans le but d'atteindre au total 32 sujets féminins séropositifs pour le VIH-1 évaluables.

POPULATION/BRAS DE L'ÉTUDE : Sujets féminins infectés par le VIH-1 âgés de 18 à 44 ans

MÉTHODOLOGIE/INTERVENTIONS/SUIVI : Un essai à deux bras, ouvert, prospectif et à l'état d'équilibre pour caractériser la pharmacocinétique (PK) de la noréthindrone orale (NET) en tant que pilule contraceptive à progestatif seul (POP) chez les femmes séropositives recevant de l'atazanavir et traitement au ritonavir (ATV/RTV). Les chercheurs identifieront un groupe témoin de femmes séropositives qui prennent des régimes ARV qui n'ont pas modifié de manière significative les niveaux de TNE par voie orale lors d'essais antérieurs. Les sujets seront inscrits à l'essai pendant environ 4 semaines. Un paquet continu de 28 jours de NET 0,35 mg sera fourni à tous les volontaires inscrits pendant 21 jours d'administration continue. Les femmes qui participent à cette étude démontreront un moyen de poursuivre leur traitement ARV pendant toute la durée de l'étude, la thérapie ARV ne sera pas fournie par cette étude. Le jour 22, les sujets seront admis pour la collecte d'échantillons pharmacocinétiques (PK) en série après la dose d'étude finale de NET.

Les sujets seront inscrits dans l'un des 2 bras en fonction de leur régime ARV actuel.

Groupe d'étude : Femmes sous ARV/RTV stables (300/100 mg par jour) avec des schémas thérapeutiques ARV supplémentaires qui n'ont pas modifié de manière significative les niveaux de NET par voie orale dans les essais précédents. (n=12).

Groupe témoin : Stable sous ARV actuel, sans inhibiteurs de protéase (IP), régimes ARV qui n'ont pas modifié de manière significative les niveaux de NET par voie orale dans les recherches précédentes.

RÉSULTATS : Un échantillonnage PK intensif pour NET sera effectué dans les bras d'intervention et de contrôle après 21 jours d'administration de NET. Déterminer le profil d'effets secondaires de NET par un questionnaire quotidien auto-administré pendant la période d'inscription à l'étude de 3 à 4 semaines

STATISTIQUES : L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC), la concentration plasmatique maximale et la concentration plasmatique la plus faible de NET chez les femmes séropositives recevant cette thérapie IP seront déterminées et comparées à des valeurs similaires chez les sujets témoins positifs pour le VIH qui ne prennent pas de thérapie IP. . La consultation statistique sera obtenue auprès du département de biostatistiques de l'USC Keck School of Medicine et du laboratoire de pharmacocinétique appliquée