Die Wirkung von Protease-Inhibitoren auf die Pharmakokinetik der oralen Norethindrone-Kontrazeption (NET)

HINTERGRUND/BEGRÜNDUNG: Es ist anerkannt, dass es an klinisch angewandten, populationsbasierten, empirischen Daten mangelt, um Empfehlungen für Verhütungsmittel bei HIV-positiven Frauen unter ARV zu geben.(1) Protease-Inhibitoren (PI) und nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) induzieren Mikroenzymsysteme wie CYP 3a4, was wiederum die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik anderer gleichzeitig verabreichter Medikamente verändert.(2) Empirische Studien mit kleinen Stichproben, oft mit 10-20 HIV-negativen Probanden, haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von kombinierten oralen Kontrazeptiva (KOK) und einem PI oder einem NNRTI mit verringerten Plasmaspiegeln von Ethinylestradiol (EE) in Verbindung gebracht wurde. Diese pharmakokinetischen Befunde haben Anlass zur Sorge gegeben, dass eine verringerte Bioverfügbarkeit von EE zu einer verringerten kontrazeptiven Wirksamkeit führen kann, mit möglicher Zunahme ungewollter Schwangerschaften. Einige dieser KOK-Studien haben gezeigt, dass sich die Serumspiegel von Norethindron (NET) bei ARVs nicht verändern (3-16). Es gibt jedoch keine veröffentlichten Studien, die sich auf orale NET oder orale Progestin-Pillen (POP) konzentrieren, um das Management bei Frauen mit HIV zu leiten.(17)

ZIELE:

Primäres Ziel dieser Studie ist:

Nachweis eines Unterschieds von ±40 % in der AUC von Serum-NET bei HIV-positiven Frauen, die ATV/RTV einnehmen, im Vergleich zur AUC von NET bei HIV-positiven Frauen, die ein ARV-Regime erhalten, das in der Vergangenheit keine Wechselwirkung mit NET gezeigt hat.

Primärer Endpunkt: Natürlicher log-transformierter NET-PK-Parameter AUC von 0 bis 72 Stunden nach oraler Verabreichung, mit mehreren diskreten Serumdatenpunkten für jeden Probanden bei ATV/RTV. Dies wird mit der natürlichen logarithmisch transformierten NET-PK-AUC von 0 bis 72 Stunden nach der oralen Verabreichung verglichen, mit mehreren diskreten Serumdatenpunkten für HIV-positive Kontrollfrauen, die ein ARV-Regime erhalten, das in der Vergangenheit keine Wechselwirkung mit NET gezeigt hat.

Die sekundären Ziele dieser Studie sind:

Bewertung der Wirkung von ATV/RTV auf andere PK-Expositionsendpunkte und Parameter von NET (mit natürlicher logarithmischer Transformation). Die oben erwähnten Stichproben- und Kontrollgruppen werden erneut verglichen. Zu den Endpunkten gehören:

minimale Plasmakonzentration (Cmin), maximale Plasmakonzentration (Cmax), Zeit bis Cmax (Tmax) und Halbwertszeit (T1/2).

PROBENGRÖSSE: Rekrutierung von 16 Teilnehmern in jedem Arm, mit dem Ziel, insgesamt 32 auswertbare HIV-1-seropositive weibliche Probanden zu erreichen.

POPULATION/STUDIENARME: HIV-1-infizierte weibliche Probanden im Alter von 18 bis 44 Jahren

METHODIK/INTERVENTIONEN/FOLLOW-UP: Eine zweiarmige, offene, prospektive Steady-State-Studie zur Charakterisierung der Pharmakokinetik (PK) von oralem Norethindron (NET) als Verhütungspille (POP) nur mit Gestagen bei HIV-positiven Frauen, die Atazanavir und Atazanavir erhalten Ritonavir-Therapie (ATV/RTV). Die Forscher werden eine Kontrollgruppe von HIV-positiven Frauen identifizieren, die ARV-Therapien einnehmen, die in früheren Studien die oralen NET-Spiegel nicht signifikant verändert haben. Die Probanden werden für ungefähr 4 Wochen in die Studie aufgenommen. Allen aufgenommenen Freiwilligen wird eine 28-tägige kontinuierliche Packung mit 0,35 mg netto für eine 21-tägige kontinuierliche Verabreichung zur Verfügung gestellt. Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, werden eine Möglichkeit zur Fortsetzung ihrer ARV-Therapien für die Dauer der Studie nachweisen, eine ARV-Therapie wird von dieser Studie nicht bereitgestellt. Am Tag 22 werden die Probanden nach der letzten Studiendosis von NET zur Entnahme von seriellen pharmakokinetischen (PK) Proben zugelassen.

Die Probanden werden basierend auf ihrem aktuellen ARV-Regime in einen der beiden Arme aufgenommen.

Studiengruppe: Frauen mit stabilem ARV/RTV (300/100 mg täglich) mit zusätzlichen ARV-Behandlungen, die die oralen NET-Spiegel in früheren Studien nicht signifikant verändert haben. (n = 12).

Kontrollgruppe: Stabil bei aktuellem ARV, keine Proteasehemmer (PI), ARV-Therapien, die die oralen NET-Spiegel in früheren Untersuchungen nicht signifikant verändert haben.

ERGEBNISSE: Nach 21 Tagen NET-Verabreichung wird bei Patienten in den Interventions- und Kontrollarmen eine intensive PK-Probenahme für NET durchgeführt. Bestimmung des Nebenwirkungsprofils von NET durch selbst durchgeführten täglichen Fragebogen während des 3-4-wöchigen Studienaufnahmezeitraums

STATISTIK: Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), die maximale Plasmakonzentration und die niedrigste Plasmakonzentration für NET bei HIV-positiven Frauen, die diese PI-Therapie erhalten, werden bestimmt und mit ähnlichen Werten bei HIV-positiven Kontrollpersonen verglichen, die keine PI-Therapie erhalten . Statistische Beratung wird von der Abteilung für Biostatistik der USC Keck School of Medicine und dem Labor für angewandte Pharmakokinetik eingeholt