El efecto de los inhibidores de la proteasa en la farmacocinética de la anticoncepción oral de noretindrona (NET)

ANTECEDENTES/FUNDAMENTO: Se reconoce que existe una escasez de datos empíricos, basados ​​en la población y aplicados clínicamente para guiar las recomendaciones anticonceptivas en mujeres VIH+ que toman ARV.(1) Los inhibidores de la proteasa (PI) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) inducen sistemas de microenzimas como CYP 3a4, que a su vez altera la biodisponibilidad y la farmacocinética de otros medicamentos administrados simultáneamente.(2) Los ensayos empíricos de muestras pequeñas, a menudo de 10 a 20 sujetos VIH negativos, han demostrado que la administración simultánea de anticonceptivos orales combinados (AOC) y un IP o un NNRTI se han asociado con niveles reducidos de etinilestradiol (EE) en plasma. Estos hallazgos farmacocinéticos han generado preocupación de que la disminución de la biodisponibilidad de EE puede resultar en una disminución de la eficacia anticonceptiva, con un posible aumento de embarazos no deseados. Algunos de estos estudios de AOC han demostrado que no hay cambios en los niveles séricos de noretindrona (NET) con los ARV.(3-16) Sin embargo, no existen ensayos publicados enfocados en NET orales o píldoras orales de progestágeno solo (POP) para guiar el manejo en mujeres VIH+.(17)

OBJETIVOS:

El objetivo principal de este estudio es:

Detectar una diferencia de ±40 % en el AUC de NET en suero en mujeres VIH+ que toman ATV/RTV en comparación con el AUC de NET en mujeres VIH+ que toman un régimen ARV que no ha demostrado interacción con NET en el pasado.

Punto final primario: AUC del parámetro NET PK transformado en logaritmo natural de 0 a 72 horas después de la administración oral, con múltiples puntos de datos de suero discretos para cada sujeto en ATV/RTV. Esto se comparará con el AUC de PK de NET transformado en logaritmo natural de 0 a 72 horas después de la administración oral, con múltiples puntos de datos de suero discretos para controles de mujeres VIH+ que toman un régimen ARV que no ha demostrado interacción con NET en el pasado.

Los objetivos secundarios de este estudio son:

Evaluar el efecto de ATV/RTV en otros puntos finales de exposición a PK y parámetros de NET (con transformación logarítmica natural). Se compararán nuevamente los grupos de muestra y de control mencionados anteriormente. Los puntos finales incluyen:

concentración plasmática mínima (Cmin), concentración plasmática máxima (Cmax), tiempo hasta la Cmax (Tmax) y vida media (T1/2).

TAMAÑO DE LA MUESTRA: Reclutamiento de 16 participantes en cada brazo, con el objetivo de lograr un total de 32 sujetos femeninos VIH-1 seropositivos evaluables.

POBLACIÓN/BRAZOS DE ESTUDIO: Mujeres infectadas por el VIH-1 de 18 a 44 años de edad

METODOLOGÍA/INTERVENCIONES/SEGUIMIENTO: Un ensayo de estado estacionario, prospectivo, abierto, de dos brazos para caracterizar la farmacocinética (PK) de la noretindrona oral (NET) como una píldora anticonceptiva (POP) de progestágeno solo en mujeres VIH+ que reciben atazanavir y terapia con ritonavir (ATV/RTV). Los investigadores identificarán un grupo de control de mujeres VIH+ que estén tomando regímenes ARV que no hayan alterado significativamente los niveles orales de NET en ensayos anteriores. Los sujetos se inscribirán en el ensayo durante aproximadamente 4 semanas. Se proporcionará un paquete continuo de 0,35 mg de NET durante 28 días a todos los voluntarios inscritos durante 21 días de administración continua. Las mujeres que participen en este estudio demostrarán un medio para continuar con sus regímenes ARV durante la duración del estudio, este estudio no proporcionará terapia ARV. El día 22, los sujetos serán admitidos para la recolección de muestras farmacocinéticas (PK) en serie después de la dosis final del estudio de NET.

Los sujetos se inscribirán en uno de los 2 brazos en función de su régimen ARV actual.

Grupo de estudio: Mujeres en tratamiento estable con ARV/RTV (300/100 mg diarios) con regímenes adicionales de ARV que no han alterado significativamente los niveles orales de NET en ensayos anteriores. (n=12).

Grupo de control: Estable con ARV actual, sin inhibidores de la proteasa (PI), regímenes de ARV que no han alterado significativamente los niveles orales de NET en investigaciones anteriores.

RESULTADOS: Se realizará un muestreo farmacocinético intensivo para NET en los brazos de intervención y control después de 21 días de la administración de NET. Determinar el perfil de efectos secundarios de NET mediante un cuestionario diario autoadministrado durante el período de inscripción en el estudio de 3 a 4 semanas

ESTADÍSTICAS: El área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), la concentración plasmática máxima y la concentración plasmática más baja de NET en mujeres VIH+ que reciben esta terapia con IP se determinarán y compararán con valores similares en sujetos de control con VIH positivo que no toman terapia con IP. . La consulta estadística se obtendrá del Departamento de Bioestadística y Laboratorio de Farmacocinética Aplicada de la Facultad de Medicina Keck de la USC.