Het effect van proteaseremmers op de farmacokinetiek van orale norethindron-anticonceptie (NET)

ACHTERGROND/ACHTERGROND: Erkend wordt dat er een gebrek is aan klinisch toegepaste, op de bevolking gebaseerde, empirische gegevens om anticonceptie-aanbevelingen te begeleiden bij HIV+-vrouwen die ARV's gebruiken.(1) Proteaseremmers (PI) en niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI) induceren micro-enzymsystemen zoals CYP 3a4, die op hun beurt de biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van andere gelijktijdig toegediende medicijnen veranderen.(2) Empirische onderzoeken met kleine steekproeven, vaak van 10-20 HIV-negatieve proefpersonen, hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van gecombineerde orale anticonceptiva (COC) en een PI of een NNRTI in verband is gebracht met verlaagde plasma-ethinylestradiol (EE)-spiegels. Deze farmacokinetische bevindingen hebben aanleiding gegeven tot bezorgdheid dat verminderde biologische beschikbaarheid van EE kan resulteren in verminderde anticonceptieve werkzaamheid, met mogelijk een toename van onbedoelde zwangerschap. Sommige van deze COC-onderzoeken hebben aangetoond dat er geen verandering is in de serumspiegels van norethindron (NET) bij ARV's.(3-16) Er zijn echter geen gepubliceerde onderzoeken gericht op orale NET of orale pillen met alleen progestageen (POP) om de behandeling van HIV+-vrouwen te begeleiden.(17)

DOELSTELLINGEN:

Hoofddoel van deze studie is:

Detecteren van een verschil van ±40% in de AUC van serum-NET bij hiv+-vrouwen die ATV/RTV gebruiken in vergelijking met de AUC van NET bij hiv+-vrouwen die een ARV-regime gebruiken waarbij in het verleden geen interactie met NET is aangetoond.

Primair eindpunt: Natuurlijke log-getransformeerde NET PK-parameter AUC van 0 tot 72 uur na orale toediening, met meerdere afzonderlijke serumgegevenspunten voor elke proefpersoon op ATV/RTV. Dit zal worden vergeleken met de natuurlijke log-getransformeerde NET PK AUC van 0 tot 72 uur na orale toediening, met meerdere afzonderlijke serumgegevenspunten voor hiv+-controlevrouwen die een ARV-regime gebruiken waarbij in het verleden geen interactie met NET is aangetoond.

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:

Evalueren van het effect van ATV/RTV op andere PK-blootstellingseindpunten en parameters van NET (met natuurlijke log-transformatie). De hierboven genoemde steekproef- en controlegroepen worden opnieuw met elkaar vergeleken. Eindpunten zijn onder meer:

minimale plasmaconcentratie (Cmin), maximale plasmaconcentratie (Cmax), tijd tot Cmax (Tmax) en halfwaardetijd (T1/2).

STEEKPROEFGROOTTE: Werving van 16 deelnemers in elke arm, met als doel in totaal 32 evalueerbare HIV-1-seropositieve vrouwelijke proefpersonen te bereiken.

BEVOLKING/ONDERZOEKSARMEN: HIV-1-geïnfecteerde vrouwelijke proefpersonen van 18-44 jaar

METHODOLOGIE/INTERVENTIES/FOLLOW-UP: Een tweearmige, open-label, prospectieve, steady-state studie om de farmacokinetiek (PK) van oraal norethindron (NET) te karakteriseren als anticonceptiepil met alleen progestageen (POP) bij hiv+-vrouwen die atazanavir en ritonavir-therapie (ATV/RTV). De onderzoekers zullen een controlegroep van HIV+-vrouwen identificeren die ARV-regimes gebruiken die in eerdere onderzoeken geen significante verandering in de orale NET-spiegels hebben gebracht. Proefpersonen zullen gedurende ongeveer 4 weken in het onderzoek worden opgenomen. Een continu pakket van 28 dagen van NET 0,35 mg zal worden verstrekt aan alle ingeschreven vrijwilligers gedurende 21 dagen van continue toediening. Vrouwen die aan deze studie deelnemen, zullen een manier demonstreren om hun ARV-regimes voort te zetten voor de duur van de studie. ARV-therapie zal niet door deze studie worden verstrekt. Op dag 22 zullen proefpersonen worden toegelaten voor seriële verzameling van farmacokinetische (PK) monsters na de laatste studiedosis NET.

Proefpersonen worden ingeschreven in een van de 2 armen op basis van hun huidige ARV-regime.

Studiegroep: Vrouwen op stabiele ARV/RTV (300/100 mg per dag) met aanvullende ARV-regimes die de orale NET-spiegels in eerdere onderzoeken niet significant veranderden. (n=12).

Controlegroep: stabiel op de huidige ARV, geen proteaseremmers (PI), ARV-regimes die in eerder onderzoek de orale NET-niveaus niet significant veranderden.

RESULTATEN: Intensieve PK-sampling voor NET zal worden uitgevoerd bij degenen in de interventie- en controle-armen na 21 dagen NET-toediening. Om het bijwerkingenprofiel van NET te bepalen door middel van een zelf-toegediende dagelijkse vragenlijst tijdens de 3-4 weken durende inschrijvingsperiode voor het onderzoek

STATISTIEKEN: Oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve (AUC), piekplasmaconcentratie en de laagste plasmaconcentratie voor NET bij HIV+-vrouwen die deze PI-therapie krijgen, zullen worden bepaald en vergeleken met vergelijkbare waarden bij HIV-positieve controlepersonen die geen PI-therapie gebruiken . Statistisch advies zal worden verkregen van de USC Keck School of Medicine Afdeling Biostatistiek en Laboratorium voor Toegepaste Farmacokinetiek