Vliv inhibitorů proteáz na farmakokinetiku perorální antikoncepce norethindron (NET)

POZADÍ/ODŮVODNĚNÍ: Uznává se, že existuje nedostatek klinicky aplikovaných empirických dat založených na populaci, která by vedla k doporučením ohledně antikoncepce u HIV+ žen na ARV.(1) Inhibitory proteázy (PI) a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) indukují mikroenzymové systémy, jako je CYP 3a4, což zase mění biologickou dostupnost a farmakokinetiku jiných současně podávaných léků.(2) Empirické studie na malých vzorcích, často 10-20 HIV negativních subjektů, prokázaly, že současné podávání kombinované perorální antikoncepce (COC) a PI nebo NNRTI bylo spojeno se sníženými hladinami ethinylestradiolu (EE) v plazmě. Tato farmakokinetická zjištění vyvolala obavy, že snížená biologická dostupnost EE může mít za následek sníženou antikoncepční účinnost s možným zvýšením nechtěného těhotenství. Některé z těchto studií COC prokázaly, že nedochází k žádné změně sérových hladin norethindronu (NET) na ARV.(3-16) Neexistují však žádné publikované studie zaměřené na perorální NET nebo perorální pouze progestinové pilulky (POP), které by vedly k léčbě HIV+ žen.(17)

CÍLE:

Primárním cílem této studie je:

Detekce ±40% rozdílu v AUC sérového NET u HIV+ žen užívajících ATV/RTV ve srovnání s AUC NET u HIV+ žen užívajících ARV režim, který v minulosti neprokázal žádnou interakci s NET.

Primární cílový bod: Přirozený logaritmus transformovaný NET PK parametr AUC od 0 do 72 hodin po perorálním podání, s více samostatnými datovými body séra pro každého subjektu na ATV/RTV. To bude porovnáno s přirozenou log-transformovanou NET PK AUC od 0 do 72 hodin po perorálním podání, s několika samostatnými datovými body séra pro kontrolní HIV+ ženy užívající ARV režim, který v minulosti neprokázal žádnou interakci s NET.

Vedlejšími cíli této studie jsou:

Vyhodnotit účinek ATV/RTV na další koncové body PK expozice a parametry NET (s přirozenou log transformací). Vzorek a kontrolní skupina uvedené výše budou opět porovnány. Mezi koncové body patří:

minimální plazmatická koncentrace (Cmin), maximální plazmatická koncentrace (Cmax), doba do Cmax (Tmax) a poločas (T1/2).

VELIKOST VZORKU: Nábor 16 účastníků v každé větvi s cílem získat celkem 32 hodnotitelných HIV-1-séropozitivních žen.

POPULACE/STUDIJNÍ RAŽE: Ženy infikované HIV-1 ve věku 18–44 let

METODIKA/INTERVENCE/NÁSLEDUJÍCÍ POSTUP: Dvouramenná, otevřená, prospektivní studie v ustáleném stavu k charakterizaci farmakokinetiky (PK) perorálního norethindronu (NET) jako antikoncepční pilulky obsahující pouze progestin (POP) u HIV+ žen užívajících atazanavir a léčba ritonavirem (ATV/RTV). Vyšetřovatelé určí kontrolní skupinu HIV+ žen, které užívají ARV režimy, které v předchozích studiích významně nezměnily perorální hladiny NET. Subjekty budou zařazeny do studie po dobu přibližně 4 týdnů. Všem zařazeným dobrovolníkům bude poskytnuto 28denní kontinuální balení NET 0,35 mg na 21 dní nepřetržitého podávání. Ženy, které se účastní této studie, prokážou způsob, jak pokračovat ve svých ARV režimech po dobu trvání studie, ARV terapie nebude touto studií poskytována. V den 22 budou subjekty přijaty k sériovému odběru farmakokinetických (PK) vzorků po poslední studijní dávce NET.

Subjekty budou zařazeny do jednoho ze 2 ramen na základě jejich aktuálního ARV režimu.

Studijní skupina: Ženy na stabilní ARV/RTV (300/100 mg denně) s dalšími ARV režimy, které v předchozích studiích významně nezměnily perorální hladiny NET. (n=12).

Kontrolní skupina: Stabilní na současné ARV, žádné inhibitory proteázy (PI), ARV režimy, které v předchozím výzkumu významně nezměnily perorální hladiny NET.

VÝSLEDKY: Intenzivní odběr vzorků PK na NET bude proveden u pacientů v intervenční a kontrolní větvi po 21 dnech podávání NET. Zjistit profil vedlejších účinků NET pomocí samoaplikovaného denního dotazníku během období 3-4 týdnů zařazování do studie

STATISTIKA: Bude stanovena plocha pod křivkou koncentrace-čas (AUC), maximální plazmatická koncentrace a nejnižší plazmatická koncentrace pro NET u HIV+ žen léčených touto PI terapii a porovnány s podobnými hodnotami u HIV pozitivních kontrolních subjektů, které neužívají PI terapii . Statistická konzultace bude získána od oddělení biologické statistiky USC Keck School of Medicine a Laboratoře aplikované farmakokinetiky