A proteázgátlók hatása az orális noretindron fogamzásgátlás farmakokinetikájára (NET)

HÁTTÉR/INDOKOLÁS: Elismert tény, hogy kevés klinikailag alkalmazott, populáción alapuló, empirikus adat áll rendelkezésre a fogamzásgátlási ajánlások iránymutatásához HIV + ARV-s nők esetében.(1) A proteázgátlók (PI) és a nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI) olyan mikroenzim rendszereket indukálnak, mint például a CYP 3a4, ami viszont megváltoztatja más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek biohasznosulását és farmakokinetikáját.(2) Kis mintákon, gyakran 10-20 HIV-negatív alanyon végzett empirikus vizsgálatok kimutatták, hogy a kombinált orális fogamzásgátlók (COC) és egy PI vagy NNRTI egyidejű alkalmazása a plazma etinilösztradiol (EE) szintjének csökkenésével jár. Ezek a farmakokinetikai eredmények aggodalomra adnak okot amiatt, hogy az EE biohasznosulásának csökkenése csökkent fogamzásgátló hatást eredményezhet, és lehetséges, hogy megnövekszik a nem kívánt terhesség. E COC-vizsgálatok némelyike ​​kimutatta, hogy nem változik a noretindron (NET) szérumszintje az ARV-k esetében.(3-16) Nincsenek azonban olyan publikált kísérletek, amelyek az orális NET-re vagy az orális progesztin-tartalmú tablettákra (POP) összpontosítanának, amelyek irányítanák a HIV+ nők kezelését (17).

CÉLKITŰZÉSEK:

Ennek a tanulmánynak az elsődleges célja:

A szérum NET AUC ±40%-os különbségének kimutatása ATV/RTV-t szedő HIV+ nőknél, és olyan HIV+ nők AUC-értéke között, akik olyan ARV-kezelést kapnak, amelynél a múltban nem mutatkozott interakció a NET-tel.

Elsődleges végpont: Természetes log-transzformált NET PK-paraméter AUC 0-72 órával az orális beadást követően, több különálló szérumadatponttal minden egyes alanynál ATV/RTV-n. Ezt összehasonlítják a természetes log-transzformált NET PK AUC értékkel 0-72 órával az orális beadást követően, több különálló szérum adatponttal a kontroll HIV+ nők esetében, akik olyan ARV-kezelést kaptak, amely a múltban nem mutatott interakciót a NET-tel.

A tanulmány másodlagos céljai a következők:

Az ATV/RTV hatásának értékelése a NET egyéb PK expozíciós végpontjaira és paramétereire (természetes log transzformációval). A fent említett minta- és kontrollcsoportokat ismét összehasonlítjuk. A végpontok a következők:

minimális plazmakoncentráció (Cmin), maximális plazmakoncentráció (Cmax), Cmax eléréséig eltelt idő (Tmax) és felezési idő (T1/2).

MINTA MÉRETE: 16 résztvevő toborzása mindkét karban, összesen 32 értékelhető HIV-1-szeropozitív női alany elérése céljából.

NÉPESSÉG/VIZSGÁLATI KAR: 18-44 éves HIV-1-fertőzött női alanyok

MÓDSZER / BEAVATKOZÁSOK / NYOMON KÖVETÉS: Kétágú, nyílt, prospektív, egyensúlyi állapotú vizsgálat az orális noretindron (NET) farmakokinetikájának (PK) jellemzésére, mint csak progesztin fogamzásgátló tabletta (POP) atazanavirt és ritonavir terápia (ATV/RTV). A kutatók azonosítani fogják a HIV+ nőkből álló kontrollcsoportot, akik olyan ARV-sémákat szednek, amelyek a korábbi vizsgálatok során nem változtatták meg jelentősen az orális NET-szintet. Az alanyokat körülbelül 4 hétig vonják be a vizsgálatba. Egy 28 napos folyamatos NET 0,35 mg-os csomagot kapnak minden bevont önkéntes 21 napos folyamatos beadásra. Azok a nők, akik részt vesznek ebben a vizsgálatban, bemutatják, hogyan folytathatják az ARV-kezelést a vizsgálat időtartama alatt, az ARV-terápiát ez a vizsgálat nem biztosítja. A 22. napon az alanyokat sorozatos farmakokinetikai (PK) minták vételére engedik be a NET végső vizsgálati dózisát követően.

Az alanyokat a jelenlegi ARV-kezelésük alapján a két kar egyikébe sorolják be.

Vizsgálati csoport: Stabil ARV/RTV-n (napi 300/100 mg) részesülő nők, további ARV-kezelésekkel, amelyek nem változtattak szignifikánsan az orális NET-szinteken a korábbi vizsgálatok során. (n=12).

Kontroll csoport: Stabil a jelenlegi ARV-n, proteázgátlók (PI) nélkül, olyan ARV-sémák, amelyek a korábbi kutatások során nem változtattak szignifikánsan az orális NET-szinteken.

EREDMÉNYEK: Intenzív PK-mintavételezésre kerül sor a NET-re az intervenciós és a kontrollkarban lévőknél 21 napos NET-kezelés után. A NET mellékhatásprofiljának meghatározása napi önkitöltéses kérdőív segítségével a 3-4 hetes vizsgálati beiratkozási időszakban

STATISZTIKA: Meghatározzák a koncentráció-idő görbe alatti területet (AUC), a plazma csúcskoncentrációt és a NET legalacsonyabb plazmakoncentrációját a HIV+ nőknél, akik ezt a PI-kezelést kapják, és összehasonlítják a HIV pozitív kontroll egyének hasonló értékeivel, akik nem kapnak PI-kezelést. . Statisztikai konzultációt az USC Keck School of Medicine Biostatisztikai Tanszék és Alkalmazott Farmakokinetikai Laboratórium biztosítja.