Wpływ inhibitorów proteazy na farmakokinetykę doustnej antykoncepcji noretyndronu (NET)

TŁO/UZASADNIENIE: Uznaje się, że brakuje klinicznie stosowanych, populacyjnych danych empirycznych, które mogłyby stanowić wytyczne dla zaleceń dotyczących antykoncepcji u kobiet zakażonych HIV i przyjmujących leki antyretrowirusowe.(1) Inhibitory proteazy (PI) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) indukują układy mikroenzymów, takie jak CYP 3a4, co z kolei zmienia biodostępność i farmakokinetykę innych jednocześnie podawanych leków.(2) Badania empiryczne na małych próbkach, często od 10 do 20 osób zakażonych wirusem HIV, wykazały, że jednoczesne podawanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (COC) i PI lub NNRTI wiązało się ze zmniejszeniem stężenia etynyloestradiolu (EE) w osoczu. Te dane farmakokinetyczne wzbudziły obawy, że zmniejszona biodostępność EE może skutkować zmniejszoną skutecznością antykoncepcyjną, z możliwym zwiększeniem liczby niezamierzonych ciąż. Niektóre z tych badań COC wykazały, że nie ma zmian w stężeniu noretyndronu (NET) w surowicy po zastosowaniu leków antyretrowirusowych.(3-16) Nie ma jednak opublikowanych badań skupiających się na doustnych tabletkach NET lub doustnych pigułkach zawierających tylko progestagen (POP), które mogłyby stanowić wytyczne dotyczące postępowania u kobiet zakażonych wirusem HIV.(17)

CELE:

Głównym celem tego badania jest:

Wykrycie ±40% różnicy w AUC NET w surowicy u kobiet HIV+ przyjmujących ATV/RTV w porównaniu z AUC NET u kobiet HIV+ stosujących schemat ARV, który nie wykazał interakcji z NET w przeszłości.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: AUC parametru NET PK przekształconego w naturalny logarytm od 0 do 72 godzin po podaniu doustnym, z wieloma odrębnymi punktami danych w surowicy dla każdego pacjenta w ATV/RTV. Zostanie to porównane z AUC PK NET przekształconym w naturalny logarytm od 0 do 72 godzin po podaniu doustnym, z wieloma oddzielnymi punktami danych dla surowicy dla kontrolnych kobiet HIV+ przyjmujących schemat ARV, który nie wykazał interakcji z NET w przeszłości.

Celami drugorzędnymi tego badania są:

Aby ocenić wpływ ATV/RTV na inne punkty końcowe ekspozycji PK i parametry NET (z naturalną transformacją logarytmiczną). Wspomniane powyżej grupy próbne i kontrolne zostaną ponownie porównane. Punkty końcowe obejmują:

minimalne stężenie w osoczu (Cmin), maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), czas do Cmax (Tmax) i okres półtrwania (T1/2).

WIELKOŚĆ PRÓBY: Rekrutacja 16 uczestników w każdym ramieniu, w celu uzyskania łącznie 32 dających się ocenić kobiet seropozytywnych pod względem HIV-1.

POPULACJA/GRAM BADANIA: kobiety zakażone wirusem HIV-1 w wieku 18-44 lat

METODOLOGIA/interwencje/kontynuacja: dwuramienne, otwarte, prospektywne badanie w stanie stacjonarnym mające na celu scharakteryzowanie farmakokinetyki (PK) doustnego noretyndronu (NET) jako pigułki antykoncepcyjnej zawierającej wyłącznie progestagen (POP) u kobiet zakażonych wirusem HIV otrzymujących atazanawir i terapia rytonawirem (ATV/RTV). Badacze zidentyfikują grupę kontrolną kobiet zakażonych wirusem HIV, które przyjmują schematy leczenia ARV, które nie zmieniły znacząco poziomów NET w jamie ustnej we wcześniejszych badaniach. Pacjenci zostaną włączeni do badania na około 4 tygodnie. Wszystkim włączonym ochotnikom zostanie dostarczony pakiet 0,35 mg NET na 28 dni ciągłego podawania na 21 dni ciągłego podawania. Kobiety, które wezmą udział w tym badaniu, zademonstrują sposób na kontynuację schematów leczenia ARV przez czas trwania badania, terapia ARV nie będzie zapewniona w tym badaniu. W dniu 22 pacjenci zostaną przyjęci na seryjne pobieranie próbek farmakokinetycznych (PK) po ostatniej dawce badanej NET.

Pacjenci zostaną włączeni do jednego z 2 ramion na podstawie ich aktualnego schematu leczenia ARV.

Grupa badana: Kobiety na stabilnym poziomie ARV/RTV (300/100 mg dziennie) z dodatkowymi schematami ARV, które nie zmieniły istotnie doustnych poziomów NET we wcześniejszych badaniach. (n=12).

Grupa kontrolna: Stabilna na aktualnym ARV, bez inhibitorów proteazy (PI), schematy ARV, które nie zmieniły znacząco poziomów NET w jamie ustnej w poprzednich badaniach.

WYNIKI: Intensywne pobieranie próbek PK w kierunku NET zostanie przeprowadzone u osób w grupach interwencyjnych i kontrolnych po 21 dniach podawania NET. Określenie profilu skutków ubocznych NET za pomocą codziennego kwestionariusza wypełnianego samodzielnie podczas 3-4 tygodniowego okresu włączenia do badania

STATYSTYKA: Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC), maksymalne stężenie w osoczu i najniższe stężenie NET w osoczu u kobiet zakażonych wirusem HIV otrzymujących tę terapię PI zostanie określone i porównane z podobnymi wartościami u osób zakażonych wirusem HIV, które nie przyjmują terapii PI . Konsultacja statystyczna zostanie uzyskana z Wydziału Biostatystyki i Laboratorium Farmakokinetyki Stosowanej USC Keck School of Medicine