Effekten av proteasehemmere på farmakokinetikken til oral Norethindron prevensjon (NET)

BAKGRUNN/RASJONAL: Det er anerkjent at det er mangel på klinisk anvendte, populasjonsbaserte, empiriske data for å veilede prevensjonsanbefalinger hos HIV+ kvinner på ARV.(1) Proteasehemmere (PI) og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI ) induserer mikroenzymsystemer som CYP 3a4, som igjen endrer biotilgjengeligheten og farmakokinetikken til andre samtidig administrerte medisiner.(2) Empiriske studier fra små prøver, ofte av 10-20 HIV-negative individer, har vist at samtidig administrering av kombinerte orale prevensjonsmidler (COC) og en PI eller en NNRTI har vært assosiert med reduserte plasmanivåer av etinyløstradiol (EE). Disse farmakokinetiske funnene har skapt bekymring for at redusert biotilgjengelighet av EE kan resultere i redusert prevensjonseffekt, med mulig økt utilsiktet graviditet. Noen av disse COC-studiene har vist at det ikke er noen endring i serumnivåene av noretindron (NET) på ARV.(3-16) Imidlertid er det ingen publiserte studier fokusert på orale NET eller orale piller med kun gestagen (POP) for å veilede behandling hos HIV+-kvinner.(17)

MÅL:

Hovedmålet med denne studien er:

Å oppdage en ±40 % forskjell i AUC for serum NET hos HIV+ kvinner som tar ATV/RTV sammenlignet med AUC for NET hos HIV+ kvinner som tar et ARV-regime som ikke har vist noen interaksjon med NET tidligere.

Primært endepunkt: Naturlig log-transformert NET PK-parameter AUC fra 0 til 72 timer etter oral administrering, med flere diskrete serumdatapunkter for hvert individ på ATV/RTV. Dette vil bli sammenlignet med naturlig log-transformert NET PK AUC fra 0 til 72 timer etter oral administrering, med flere diskrete serumdatapunkter for kontroller HIV+ kvinner som tar et ARV-regime som ikke har vist noen interaksjon med NET tidligere.

De sekundære målene for denne studien er:

For å evaluere effekten av ATV/RTV på andre PK-eksponeringsendepunkter og parametere til NET (med naturlig loggtransformasjon). Prøve- og kontrollgruppene nevnt ovenfor vil igjen bli sammenlignet. Endepunkter inkluderer:

minimum plasmakonsentrasjon (Cmin), maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax), tid til Cmax (Tmax) og halveringstid (T1/2).

PRØVESTØRRELSE: Rekruttering av 16 deltakere i hver arm, med mål om å oppnå 32 evaluerbare HIV-1-seropositive kvinnelige forsøkspersoner totalt.

BEFOLKNING/STUDIEARMER: HIV-1-infiserte kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18-44 år

METODOLOGI/INTERVENSJONER/OPPFØLGING: En to-arms, åpen, prospektiv, steady state-studie for å karakterisere farmakokinetikken (PK) til oralt noretindron (NET) som en p-pille med kun gestagen (POP) hos HIV+ kvinner som får atazanavir og ritonavirbehandling (ATV/RTV). Etterforskerne vil identifisere en kontrollgruppe av HIV+-kvinner som tar ARV-kurer som ikke har endret orale NET-nivåer signifikant i tidligere studier. Forsøkspersoner vil bli registrert i forsøket i ca. 4 uker. En 28 dagers kontinuerlig pakke med NET 0,35 mg vil bli gitt til alle påmeldte frivillige i 21 dager med kontinuerlig administrering. Kvinner som deltar i denne studien vil demonstrere et middel til å fortsette sine ARV-kurer i løpet av studien, ARV-terapi vil ikke bli gitt av denne studien. På dag 22 vil forsøkspersoner bli tatt opp for seriell farmakokinetiske (PK) prøver etter den endelige studiedosen av NET.

Forsøkspersoner vil bli registrert i en av de 2 armene basert på deres nåværende ARV-regime.

Studiegruppe: Kvinner på stabil ARV/RTV (300/100 mg daglig) med ytterligere ARV-kurer som ikke har signifikant endret orale NET-nivåer i tidligere studier. (n=12).

Kontrollgruppe: Stabil på gjeldende ARV, ingen proteasehemmere (PI), ARV-regimer som ikke har endret orale NET-nivåer signifikant i tidligere forskning.

RESULTATER: Intensiv PK-prøvetaking for NET vil bli utført i de i intervensjons- og kontrollarmer etter 21 dager med NET-administrasjon. For å bestemme bivirkningsprofilen til NET ved selvadministrert daglig spørreskjema i løpet av 3-4 ukers studieregistreringsperiode

STATISTIKK: Areal under konsentrasjon-tid-kurven (AUC), maksimal plasmakonsentrasjon og laveste plasmakonsentrasjon for NET hos HIV+ kvinner som mottar denne PI-behandlingen vil bli bestemt og sammenlignet med lignende verdier hos HIV-positive kontrollpersoner som ikke tar PI-behandling . Statistisk konsultasjon vil bli innhentet fra USC Keck School of Medicine Department of Bio statistics and Laboratory of Applied Pharmacokinetics