O efeito dos inibidores de protease na farmacocinética da contracepção oral de noretindrona (NET)

ANTECEDENTES/RACIONAL: Reconhece-se que há uma escassez de dados empíricos clinicamente aplicados, baseados na população para orientar as recomendações contraceptivas em mulheres HIV + em ARVs.(1) Os inibidores de protease (PI) e os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI ) induzem sistemas microenzimáticos como o CYP 3a4, que por sua vez altera a biodisponibilidade e a farmacocinética de outros medicamentos administrados concomitantemente.(2) Ensaios empíricos de pequenas amostras, geralmente de 10-20 indivíduos HIV negativos, demonstraram que a administração concomitante de contraceptivos orais combinados (COC) e um IP ou um NNRTI foi associada a níveis plasmáticos reduzidos de etinilestradiol (EE). Esses achados farmacocinéticos levantaram a preocupação de que a biodisponibilidade diminuída de EE possa resultar em diminuição da eficácia contraceptiva, com possível aumento da gravidez indesejada. Alguns desses estudos de COC demonstraram que não há alteração nos níveis séricos de noretindrona (NET) em ARVs.(3-16) No entanto, não há estudos publicados focados em TNE orais ou pílulas orais só de progestógeno (POP) para orientar o manejo em mulheres HIV+.(17)

OBJETIVOS:

O objetivo primário deste estudo é:

Detectar uma diferença de ±40% na AUC de NET sérico em mulheres HIV+ tomando ATV/RTV em comparação com a AUC de NET em mulheres HIV+ tomando um regime ARV que não demonstrou interação com NET no passado.

Ponto final primário: Parâmetro NET PK transformado em log natural AUC de 0 a 72 horas após a administração oral, com múltiplos pontos de dados séricos discretos para cada indivíduo em ATV/RTV. Isso será comparado com NET PK AUC transformada em log natural de 0 a 72 horas após a administração oral, com múltiplos pontos de dados séricos discretos para mulheres HIV+ controles tomando um regime ARV que não demonstrou interação com NET no passado.

Os objetivos secundários deste estudo são:

Avaliar o efeito de ATV/RTV em outros parâmetros de exposição PK e parâmetros de NET (com transformação de logaritmo natural). Os grupos amostra e controle mencionados acima serão novamente comparados. Os pontos finais incluem:

concentração plasmática mínima (Cmin), concentração plasmática máxima (Cmax), tempo até Cmax (Tmax) e meia-vida (T1/2).

TAMANHO DA AMOSTRA: Recrutamento de 16 participantes em cada braço, com o objetivo de atingir 32 mulheres HIV-1 soropositivas avaliáveis ​​no total.

POPULAÇÃO/BRAÇOS DE ESTUDO: mulheres infectadas com HIV-1 de 18 a 44 anos de idade

METODOLOGIA/INTERVENÇÕES/ACOMPANHAMENTO: Um estudo de dois braços, aberto, prospectivo, em estado estacionário para caracterizar a farmacocinética (PK) da noretindrona oral (NET) como uma pílula anticoncepcional (POP) somente de progestógeno em mulheres HIV+ recebendo atazanavir e terapia com ritonavir (ATV/RTV). Os investigadores identificarão um grupo de controle de mulheres HIV+ que estão tomando esquemas ARV que não alteraram significativamente os níveis orais de NET em estudos anteriores. Os indivíduos serão inscritos no estudo por aproximadamente 4 semanas. Um pacote contínuo de 28 dias de NET 0,35 mg será fornecido a todos os voluntários inscritos por 21 dias de administração contínua. As mulheres que participarem deste estudo demonstrarão um meio de continuar seus regimes ARV durante o estudo, a terapia ARV não será fornecida por este estudo. No dia 22, os indivíduos serão admitidos para coleta seriada de espécimes farmacocinéticos (PK) após a dose final do estudo de NET.

Os indivíduos serão inscritos em um dos 2 braços com base em seu regime ARV atual.

Grupo de estudo: Mulheres em ARV/RTV estáveis ​​(300/100 mg diários) com regimes adicionais de ARV que não alteraram significativamente os níveis orais de NET em ensaios anteriores. (n=12).

Grupo controle: estável com ARV atual, sem inibidores de protease (IP), regimes de ARV que não alteraram significativamente os níveis orais de NET em pesquisas anteriores.

RESULTADOS: Amostragem farmacocinética intensiva para NET será realizada naqueles nos braços de intervenção e controle após 21 dias de administração de NET. Para determinar o perfil de efeitos colaterais de NET por questionário diário auto-administrado durante o período de inscrição no estudo de 3-4 semanas

ESTATÍSTICAS: A área sob a curva de concentração-tempo (AUC), pico de concentração plasmática e a concentração plasmática mais baixa para NET em mulheres HIV+ que recebem esta terapia IP serão determinadas e comparadas com valores semelhantes em indivíduos de controle HIV positivos que não estão recebendo terapia PI . A consulta estatística será obtida no Departamento de Bioestatística e Laboratório de Farmacocinética Aplicada da Escola de Medicina Keck da USC