Влияние ингибиторов протеазы на фармакокинетику пероральной норэтиндроновой контрацепции (NET)

ПРЕДПОСЫЛКИ/ОБОСНОВАНИЕ: Общепризнанно, что существует нехватка клинически применимых эмпирических данных, основанных на популяции, для руководства рекомендациями по контрацепции для ВИЧ-положительных женщин, принимающих АРВ-препараты. (1) Ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) индуцируют микроферментные системы, такие как CYP 3a4, что, в свою очередь, изменяет биодоступность и фармакокинетику других одновременно принимаемых препаратов. (2) Эмпирические исследования на небольших выборках, часто состоящих из 10-20 ВИЧ-отрицательных субъектов, продемонстрировали, что одновременный прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и ИП или ННИОТ был связан со снижением уровня этинилэстрадиола (ЭЭ) в плазме. Эти фармакокинетические данные вызвали обеспокоенность тем, что снижение биодоступности ЭЭ может привести к снижению эффективности контрацепции и, возможно, увеличению числа нежелательных беременностей. Некоторые из этих исследований КОК продемонстрировали отсутствие изменений в сывороточных уровнях норэтиндрона (NET) при приеме АРВ-препаратов (3–16). Тем не менее, нет опубликованных исследований, посвященных пероральным НЭТ или пероральным прогестиновым таблеткам (ЧПТ), которые могли бы помочь в лечении ВИЧ-положительных женщин (17).

ЦЕЛИ:

Основная цель этого исследования:

Выявить разницу ± 40% в AUC NET в сыворотке у ВИЧ-положительных женщин, принимающих ATV / RTV, по сравнению с AUC NET у ВИЧ-положительных женщин, принимающих АРВ-терапию, которая в прошлом не демонстрировала взаимодействия с NET.

Первичная конечная точка: натуральный логарифмически преобразованный параметр NET PK AUC от 0 до 72 часов после перорального приема с несколькими дискретными точками данных в сыворотке для каждого субъекта, получавшего ATV/RTV. Это будет сравниваться с естественным логарифмическим преобразованием NET PK AUC от 0 до 72 часов после перорального приема с несколькими дискретными точками данных сыворотки для контрольных ВИЧ-положительных женщин, принимающих схему АРВ-терапии, которая в прошлом не продемонстрировала взаимодействия с NET.

Второстепенными целями данного исследования являются:

Оценить влияние ATV/RTV на другие конечные точки воздействия ФК и параметры NET (с естественным логарифмическим преобразованием). Упомянутые выше выборочная и контрольная группы снова будут сравниваться. Конечные точки включают в себя:

минимальная концентрация в плазме (Cmin), максимальная концентрация в плазме (Cmax), время достижения Cmax (Tmax) и период полувыведения (T1/2).

РАЗМЕР ВЫБОРКИ: набор по 16 участников в каждую группу с целью получения в общей сложности 32 поддающихся оценке ВИЧ-1-серопозитивных женщин.

ГРУППА НАСЕЛЕНИЯ/ИССЛЕДОВАНИЯ: ВИЧ-1-инфицированные женщины в возрасте 18–44 лет.

МЕТОДОЛОГИЯ/ВМЕШАТЕЛЬСТВА/ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ: Открытое, проспективное, устойчивое исследование с двумя группами для характеристики фармакокинетики (ФК) перорального норэтиндрона (НЭТ) в качестве прогестиновых противозачаточных таблеток (ПТП) у ВИЧ-положительных женщин, получающих атазанавир и терапия ритонавиром (ATV/RTV). Исследователи определят контрольную группу ВИЧ-положительных женщин, принимающих АРВ-препараты, которые существенно не изменили пероральные уровни NET в предыдущих испытаниях. Субъекты будут включены в исследование примерно на 4 недели. Всем включенным добровольцам будет предоставлен непрерывный пакет NET 0,35 мг на 28 дней для непрерывного введения в течение 21 дня. Женщины, участвующие в этом исследовании, продемонстрируют способы продолжения приема АРВ-препаратов на протяжении всего исследования, АРВ-терапия не будет предоставляться в рамках этого исследования. На 22-й день субъекты будут допущены к серийному сбору фармакокинетических (ФК) образцов после последней исследовательской дозы NET.

Субъекты будут включены в одну из двух групп в зависимости от их текущего режима АРВ-терапии.

Исследуемая группа: женщины, стабильно получающие АРВ/РТВ (300/100 мг в день) с дополнительными схемами АРВ, которые существенно не изменили пероральные уровни NET в предыдущих исследованиях. (п=12).

Контрольная группа: стабильная на текущей АРВ, без ингибиторов протеазы (ИП), схемы АРВ, которые существенно не изменили пероральные уровни NET в предыдущих исследованиях.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Интенсивная выборка ФК для NET будет проводиться в группе вмешательства и в контрольной группе через 21 день введения NET. Определить профиль побочных эффектов НЭО с помощью самостоятельно заполняемого ежедневного опросника в течение 3-4-недельного периода регистрации в исследовании.

СТАТИСТИКА: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), пиковая концентрация в плазме и самая низкая концентрация в плазме для NET у ВИЧ-положительных женщин, получающих эту терапию ИП, будут определены и сравнены с аналогичными значениями у ВИЧ-позитивных контрольных субъектов, которые не принимают терапию ИП. . Статистическая консультация будет получена в Департаменте биостатистики и лаборатории прикладной фармакокинетики Медицинской школы USC Keck.