Effekten af ​​proteasehæmmere på farmakokinetikken af ​​oral Norethindron prævention (NET)

BAGGRUND/RATIONAL: Det er anerkendt, at der er mangel på klinisk anvendte, befolkningsbaserede, empiriske data til at vejlede svangerskabsforebyggende anbefalinger hos HIV+ kvinder på ARV.(1) Proteasehæmmere (PI) og ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI ) inducerer mikroenzymsystemer såsom CYP 3a4, hvilket igen ændrer biotilgængeligheden og farmakokinetikken af ​​andre samtidig administrerede lægemidler.(2) Empiriske forsøg fra små prøver, ofte af 10-20 HIV-negative forsøgspersoner, har vist, at samtidig administration af kombinerede orale præventionsmidler (COC) og en PI eller en NNRTI har været forbundet med nedsatte plasmaethinylestradiol (EE) niveauer. Disse farmakokinetiske fund har givet anledning til bekymring for, at nedsat biotilgængelighed af EE kan resultere i nedsat svangerskabsforebyggende effekt med mulig øget utilsigtet graviditet. Nogle af disse COC-undersøgelser har vist, at der ikke er nogen ændring i serumniveauerne af norethindron (NET) på ARV'er.(3-16) Der er dog ingen offentliggjorte forsøg med fokus på orale NET eller orale progestin-only piller (POP) til at vejlede behandling hos HIV+ kvinder.(17)

MÅL:

Det primære formål med denne undersøgelse er:

For at påvise en ±40 % forskel i AUC for serum NET hos HIV+ kvinder, der tager ATV/RTV sammenlignet med AUC for NET hos HIV+ kvinder, der tager en ARV-kur, der ikke har vist nogen interaktion med NET tidligere.

Primært endepunkt: Naturlig log-transformeret NET PK-parameter AUC fra 0 til 72 timer efter oral administration, med flere diskrete serumdatapunkter for hvert individ på ATV/RTV. Dette vil blive sammenlignet med naturlig log-transformeret NET PK AUC fra 0 til 72 timer efter oral administration, med flere diskrete serumdatapunkter for kontrol HIV+ kvinder, der tager et ARV-regime, som ikke har vist nogen interaktion med NET tidligere.

De sekundære mål for denne undersøgelse er:

At evaluere effekten af ​​ATV/RTV på andre PK-eksponeringsendepunkter og parametre for NET (med naturlig log-transformation). Prøve- og kontrolgrupperne nævnt ovenfor vil igen blive sammenlignet. Slutpunkter inkluderer:

minimum plasmakoncentration (Cmin), maksimal plasmakoncentration (Cmax), tid til Cmax (Tmax) og halveringstid (T1/2).

PRØVESTØRRELSE: Rekruttering af 16 deltagere i hver arm med det mål at opnå 32 evaluerbare HIV-1-seropositive kvindelige forsøgspersoner i alt.

BEFOLKNING/STUDIEARME: HIV-1-inficerede kvindelige forsøgspersoner i alderen 18-44 år

METODOLOGI/INTERVENTIONER/OPFØLGNING: Et to-armet, åbent, prospektivt, steady state-forsøg til karakterisering af farmakokinetikken (PK) af oralt norethindron (NET) som en p-pille med kun gestagen (POP) hos HIV+ kvinder, der får atazanavir og ritonavirbehandling (ATV/RTV). Efterforskerne vil identificere en kontrolgruppe af HIV+-kvinder, der tager ARV-regimer, som ikke har ændret signifikant orale NET-niveauer i tidligere forsøg. Forsøgspersonerne vil blive tilmeldt forsøget i ca. 4 uger En 28 dages kontinuerlig pakke med NET 0,35 mg vil blive leveret til alle tilmeldte frivillige i 21 dages kontinuerlig administration. Kvinder, der deltager i denne undersøgelse, vil demonstrere et middel til at fortsætte deres ARV-regimer i hele undersøgelsens varighed, ARV-terapi vil ikke blive leveret af denne undersøgelse. På dag 22 vil forsøgspersoner blive indlagt til seriel farmakokinetisk (PK) prøvetagning efter den endelige undersøgelsesdosis af NET.

Forsøgspersoner vil blive indskrevet i en af ​​de 2 arme baseret på deres nuværende ARV-regime.

Undersøgelsesgruppe: Kvinder på stabil ARV/RTV (300/100 mg dagligt) med yderligere ARV-regimer, der ikke har ændret signifikant orale NET-niveauer i tidligere forsøg. (n=12).

Kontrolgruppe: Stabil på nuværende ARV, ingen proteasehæmmere (PI), ARV-regimer, der ikke signifikant har ændret orale NET-niveauer i tidligere forskning.

RESULTATER: Intensiv PK-prøvetagning for NET vil blive udført i dem i interventions- og kontrolarme efter 21 dages NET-administration. For at bestemme bivirkningsprofilen for NET ved selvadministreret dagligt spørgeskema i løbet af 3-4 ugers studietilmeldingsperiode

STATISTIK: Areal under koncentration-tidskurven (AUC), maksimal plasmakoncentration og den laveste plasmakoncentration for NET hos HIV+ kvinder, der modtager denne PI-behandling, vil blive bestemt og sammenlignet med lignende værdier hos HIV-positive kontrolpersoner, som ikke tager PI-behandling . Statistisk konsultation vil blive indhentet fra USC Keck School of Medicine Department of Bio statistics and Laboratory of Applied Pharmacokinetics