Parikalsitoli ja endoteelin toiminta kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla (PENNY-tutkimus) (PENNY)

Ensisijainen tavoite: Testaa hypoteesi, jonka mukaan Paricalcitol, D-vitamiinin aktiivinen muoto, parantaa endoteelin toimintaa vaiheen 3-4 kroonista munuaissairautta (CKD) sairastavilla potilailla.

Toissijainen analyysi: Tutki endoteelin toiminnan ja plasman/seerumin sekä luun mineraalihäiriöiden geneettisten biomarkkerien välistä suhdetta kroonisessa munuaissairaudessa (BMD-CKD) ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmässä (RAS) (angiotensiini II ja plasman reniiniaktiivisuus).

Tausta:

Endoteelin toiminta on muuttunut kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla. Tekijöitä, jotka ovat vastuussa häiriintyneestä endoteelistä riippuvaisesta vasodilataatiosta kroonisessa munuaissairaussairaudessa, ovat typpioksidin (NO) reitin vähentynyt bioaktiivisuus ja vähentynyt endoteelin NO-syntaasi (NOS) aktiivisuus tai endogeenisten inhibiittorien kertymisen aiheuttama esto. CKD-potilailla ja dialyysipotilailla seerumin 25(OH)D3- ja 1,25(OH)2D3-tasot liittyvät suu- ja sorkkatautiin. D-vitamiinireseptoreita ja 1-hydroksylaasiaktiivisuutta esiintyy endoteeli- ja verisuonten sileissä lihassoluissa ja 1,25(OH)2D3 stimuloi verisuonten endoteelin kasvutekijää ja prostasykliinin tuotantoa verisuonten sileissä lihassoluissa. Näillä biologisilla havainnoilla voi olla kliinisiä seurauksia, koska parikalsitolihoito ennustaa pidemmän eloonjäämisen loppuvaiheen syöpäpotilailla, ja viimeaikaiset tiedot yhdistävät D-vitamiinin etenemiseen ESRD:hen potilailla, joilla on vaiheen 3–5 CKD. Lisäksi tekemämme aikaisempi tutkimus on osoittanut, että D-vitamiinireseptorigeenin BMSI-polymorfismi liittyy LVH:n ja LVH:n etenemiseen ESRD-potilailla.

Tutkimuspopulaatio: 18-80-vuotiaat potilaat, joilla on molempien sukupuolten 3-4 CKD. Tutkimuksen ulkopuolelle jätettiin D-vitamiinilisää saaneet potilaat, joilla oli poikkeavia maksan toimintakokeita, oireista sydän- ja verisuonisairautta, diabetesta tai syöpää sekä ne, joiden lääkitys muuttui tutkimuksen aikana.

Suunnittelu ja menetelmät: Tutkimus oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu rinnakkaisryhmien tutkimus. Perustason mittausten jälkeen potilaat, joiden iPTH-taso > 65 pg/ml; Ca 8,4–10,00 mg/dl ja P 2,9–4,5 satunnaistettiin saamaan 2 mikrogrammaa Paricalcitol-kapseleita (tai vastaavaa lumelääkettä) päivittäin 12 viikon ajan. Nämä annokset säädettiin kliinisten laboratorioparametrien perusteella, ja suurin annos oli 2 mikrogrammaa vuorokaudessa.

Tutkimuksen aikana, jos koehenkilö koki seerumin iPTH:n liiallista suppressiota (määritelty seerumin iPTH:ksi 11,0 mg/dl), koehenkilö jatkoi tutkimuslääkkeen ottamista pienennetyllä annoksella 1 mcg minä tahansa muuna päivänä ja palasi 2 viikon kuluttua suunnittelemattomalle käynnille. Jos odottamattoman käynnin arvot seerumin iPTH ja/tai Ca eivät palanneet arvoon > 15 pg/ml ja/tai

Virtausvälitteinen vasodilataatio mitattiin validoidun protokollan mukaisesti, joka kehitettiin kansallisen (italialaisen) verisuonten toiminnan testaustyöryhmän koordinointikeskuksessa.

Ensisijainen päätepiste: Muutos virtausvälitteisessä dilataatiossa (FMD) parikalsitolin aiheuttamassa plaseboon verrattuna.

Tutkimusteho: 2 %:n eron (keskipoikkeama: ± 3,0 %) havaitseminen suu- ja sorkkataudin muutoksessa parakalsitolilla hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden välillä teholla 80 %, 5 %:n luottamustasolla käyttämällä kaksisuuntaista testiä ja potentiaalista poistumisaste oli 15 %, vähintään 44 potilasta ryhmää kohden vaadittiin (yhteensä 88 potilasta).

Tilastollinen analyysi: Tiedot kootaan keskiarvona ± keskihajonna (normaalijakauman tiedot), mediaani- ja kvartiilien välisenä vaihteluvälinä (ei-normaalijakauman tiedot) tai prosentteina frekvenssinä, ja ryhmien välinen vertailu tehdään riippumattomalla T-testillä, Mann- Whitney-testi tai Chi Square -testi tapauksen mukaan. Potilaiden sisällä vertailut tehdään tilastollisilla testeillä parihavaintoja varten. Ensisijaisen tuloksen data-analyysi suoritetaan vertaamalla parakalsitolihoitoa saaneiden ja hoitamattomien potilaiden suu- ja sorkkataudin muutoksia käyttämällä T-testiä riippumattomiin havaintoihin. Mahdolliset erot riskitekijöissä lähtötilanteessa, joita ei kontrolloida satunnaistamalla (esim. sattuman aiheuttamat erot) otetaan huomioon käyttämällä monimuuttujaregressioanalyysejä.