Paricalcitol og endotelfunksjon hos pasienter med kronisk nyresykdom (PENNY-studien) (PENNY)

Primært mål: Test hypotesen om at Paricalcitol, en aktiv form for vitamin D, forbedrer endotelfunksjonen hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) stadium 3-4.

Sekundæranalyse: Studer sammenhengen mellom endotelfunksjon og plasma/serum og genetiske biomarkører for benmineralforstyrrelser ved CKD (BMD-CKD) og renin angiotensin-aldosteron system (RAS) (angiotensin II og plasma renin aktivitet).

Bakgrunn:

Endotelfunksjonen er endret hos pasienter med CKD. Faktorer som er ansvarlige for forstyrret endotelavhengig vasodilatasjon ved CKD inkluderer redusert bioaktivitet av nitrogenoksid (NO) banen med redusert endotel NO-syntase (NOS) aktivitet eller hemming via akkumulering av endogene inhibitorer. Hos pasienter med CKD og hos de som er i dialyse er serum 25(OH)D3- og 1,25(OH)2D3-nivåer assosiert med FMD. Vitamin D-reseptorer og 1-hydroksylaseaktivitet er tilstede i endoteliale og vaskulære glatte muskelceller og 1,25(OH)2D3 stimulerer vaskulær endotelial vekstfaktor og prostacyklinproduksjon av vaskulære glatte muskelceller. Disse biologiske observasjonene kan ha kliniske implikasjoner fordi paricalcitol-behandling forutsier lengre overlevelse hos ESRD-pasienter og helt nyere data kobler vitamin D til progresjon til ESRD hos pasienter med stadium 3-5 CKD. Videre har en tidligere studie av oss vist at BMSI-polymorfismen til vitamin D-reseptorgenet er assosiert med LVH- og LVH-progresjon hos ESRD-pasienter.

Studiepopulasjon: Pasienter med stadium 3-4 CKD av begge kjønn i aldersgruppen 18-80 år. Pasienter som tok vitamin D-tilskudd, med unormale leverfunksjonstester, symptomatisk kardiovaskulær sykdom, diabetes eller kreft og de hvis medisiner endret seg i løpet av studien ble ekskludert.

Design og metoder: Studien var en dobbeltblind, randomisert, parallellgruppestudie. Etter baseline-målinger, pasienter med iPTH-nivå > 65 pg/ml; Ca mellom 8,4-10,00 mg/dL og P mellom 2,9-4,5 ble randomisert til å motta 2 mikrogram Paricalcitol-kapsler (eller matchende placebo) daglig i 12 uker. Disse dosene ble justert basert på kliniske laboratorieparametre og maksimal dose var 2 mikrogram daglig.

I løpet av studien, hvis en person opplevde over suppresjon av serum iPTH (definert som en serum iPTH 11,0 mg/dL), fortsatte forsøkspersonen å ta studiemedikamentet med redusert dose på 1 mcg hvilken som helst annen dag og returnerte etter 2 uker for et uplanlagt besøk. Hvis verdiene fra det uplanlagte besøksserumet iPTH og/eller Ca ikke gikk tilbake til > 15 pg/ml og/eller

Strømningsmediert vasodilatasjon ble målt i henhold til en validert protokoll utviklet ved koordineringssenteret til en nasjonal (italiensk) arbeidsgruppe for vaskulær funksjonstesting.

Primært endepunkt: Endring i Flow Mediated Dilatation (FMD) indusert av Paricalcitol sammenlignet med Placebo.

Studiekraft: For å oppdage en 2 % forskjell (standardavvik: ± 3,0 %) i endringen i FMD mellom Paracalcitol-behandlede og ubehandlede pasienter med en styrke på 80 %, et konfidensnivå ved bruk av en tosidet test på 5 % og en potensiell utmattelsesrate på 15 %, var det nødvendig med minst 44 pasienter per gruppe (88 pasienter totalt).

Statistisk analyse: Data vil bli oppsummert som gjennomsnitt ± standardavvik (normalfordelte data), median og interkvartilområde (ikke normalfordelte data) eller som prosent frekvens, og sammenligning mellom grupper vil bli gjort ved uavhengig T-Test, Mann- Whitney Test, eller Chi Square test, etter behov. Innenfor pasienter vil sammenligninger bli gjort ved statistiske tester for parede observasjoner. Dataanalyse av det primære resultatet vil bli utført ved å sammenligne endringene i FMD hos Paracalcitol-behandlede og ubehandlede pasienter ved å bruke T-testen for uavhengige observasjoner. Mulige forskjeller i risikofaktorer ved baseline som ikke er kontrollert av randomisering (dvs. forskjeller på grunn av tilfeldigheter) vil bli redegjort for ved bruk av multivariate regresjonsanalyser.