Paricalcitol und Endothelfunktion bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (die PENNY-Studie) (PENNY)

Primäres Ziel: Überprüfung der Hypothese, dass Paricalcitol, eine aktive Form von Vitamin D, die Endothelfunktion bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 3-4 verbessert.

Sekundäranalyse: Untersuchen Sie die Beziehung zwischen Endothelfunktion und Plasma/Serum und genetischen Biomarkern von Knochenmineralstörungen bei CKD (BMD-CKD) und dem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAS) (Angiotensin-II- und Plasma-Renin-Aktivität).

Hintergrund:

Die Endothelfunktion ist bei Patienten mit CKD verändert. Zu den Faktoren, die für die gestörte Endothel-abhängige Vasodilatation bei CKD verantwortlich sind, gehören eine verringerte Bioaktivität des Stickoxid (NO)-Signalwegs mit einer verringerten Aktivität der endothelialen NO-Synthase (NOS) oder eine Hemmung durch Akkumulation von endogenen Inhibitoren. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Dialysepatienten sind die Serumspiegel von 25(OH)D3 und 1,25(OH)2D3 mit MKS assoziiert. Vitamin-D-Rezeptoren und 1-Hydroxylase-Aktivität sind in endothelialen und vaskulären glatten Muskelzellen vorhanden und 1,25(OH)2D3 stimuliert den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und die Prostacyclin-Produktion durch vaskuläre glatte Muskelzellen. Diese biologischen Beobachtungen können klinische Auswirkungen haben, da die Behandlung mit Paricalcitol ein längeres Überleben bei ESRD-Patienten vorhersagt und neueste Daten Vitamin D mit dem Fortschreiten zu ESRD bei Patienten mit CKD im Stadium 3-5 in Verbindung bringen. Darüber hinaus hat eine frühere Studie von uns gezeigt, dass der BMSI-Polymorphismus des Vitamin-D-Rezeptorgens mit LVH und der LVH-Progression bei ESRD-Patienten assoziiert ist.

Studienpopulation: Patienten mit CKD im Stadium 3-4 beiderlei Geschlechts im Alter von 18-80 Jahren. Patienten, die Vitamin-D-Präparate einnahmen, mit abnormalen Leberfunktionstests, symptomatischer Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes oder Krebs und solche, deren Medikation während der Studie geändert wurde, wurden ausgeschlossen.

Design und Methoden: Die Studie war eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie. Nach Baseline-Messungen, Patienten mit iPTH-Wert > 65 pg/ml; Ca zwischen 8,4–10,00 mg/dl und P zwischen 2,9–4,5 wurden randomisiert und erhielten 12 Wochen lang täglich 2 Mikrogramm Paricalcitol-Kapseln (oder ein entsprechendes Placebo). Diese Dosis wurde basierend auf klinischen Laborparametern angepasst und die Höchstdosis betrug 2 Mikrogramm täglich.

Wenn während der Studie bei einem Probanden eine Übersuppression des Serum-iPTH (definiert als Serum-iPTH 11,0 mg/dL) auftrat, nahm der Proband das Studienmedikament weiterhin in reduzierter Dosierung von 1 µg an jedem anderen Tag ein und kehrte nach 2 Wochen zu einem außerplanmäßigen Besuch zurück. Wenn die Werte vom außerplanmäßigen Besuch im Serum iPTH und/oder Ca nicht auf > 15 pg/mL zurückgekehrt sind und/oder

Die flussvermittelte Vasodilatation wurde gemäß einem validierten Protokoll gemessen, das am Koordinierungszentrum einer nationalen (italienischen) Arbeitsgruppe für Gefäßfunktionstests entwickelt wurde.

Primärer Endpunkt: Veränderung der durch Paricalcitol induzierten Flow Mediated Dilatation (FMD) im Vergleich zu Placebo.

Studienstärke: Nachweis einer Differenz von 2 % (Standardabweichung: ± 3,0 %) in der Änderung der FMD zwischen mit Paracalcitol behandelten und unbehandelten Patienten mit einer Stärke von 80 %, einem Konfidenzniveau unter Verwendung eines zweiseitigen Tests von 5 % und einem Potenzial Bei einer Attritionsrate von 15 % waren mindestens 44 Patienten pro Gruppe erforderlich (insgesamt 88 Patienten).

Statistische Analyse: Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (normalverteilte Daten), Median und Interquartilbereich (nicht normalverteilte Daten) oder als prozentuale Häufigkeit zusammengefasst, und der Vergleich zwischen den Gruppen erfolgt durch einen unabhängigen T-Test, Mann- Whitney-Test oder Chi-Quadrat-Test, je nach Bedarf. Patienteninterne Vergleiche werden durch statistische Tests für Paarbeobachtungen durchgeführt. Die Datenanalyse des primären Ergebnisses wird durchgeführt, indem die Veränderungen der FMD bei mit Paracalcitol behandelten und unbehandelten Patienten unter Verwendung des T-Tests für unabhängige Beobachtungen verglichen werden. Mögliche Unterschiede bei den Risikofaktoren zu Studienbeginn, die nicht durch Randomisierung kontrolliert werden (d. h. zufällige Unterschiede) werden durch multivariate Regressionsanalysen berücksichtigt.